Neurobiologiska effekter av psilocybin vid behandling av resistent bipolär depression (Psilo-BD)

Individer med bipolär sjukdom (BD) tillbringar en tredjedel av sina liv mitt i en depressiv episod. BD är en allvarlig och ihållande psykisk sjukdom med en livstidsprevalens på 2-3%. Bipolär depression är fortfarande en betydande behandlingsutmaning, med ett fåtal evidensbaserade behandlingar. Endast fyra farmakologiska behandlingar för akut bipolär depression (kariprazin, olanzapin-fluoxetinkombination, quetiapin och lurasidon) är godkända av US Food and Drug Administration (FDA). Andra mediciner som ofta används för behandling av BD är de som främst används för att behandla mani eller psykos (dvs litium; antipsykotika) eller major depressive disorder (MDD) (dvs antidepressiva medel). Lamotrigin, som rekommenderas av internationella riktlinjer som underhållsbehandling för BD för att förhindra depressivt återfall, har begränsad effekt för akut BD. Nuvarande medicineringsalternativ är också begränsade av biverkningar, inklusive nedsatt njur- och sköldkörtelfunktion med långvarig litiumbehandling och viktökning och metabola avvikelser med atypiska antipsykotika. Dessutom förblir behandlingsresultaten dåliga, särskilt för depressiva episoder, med över en tredjedel av patienterna som inte svarar på två eller flera förstahandsbehandlingar. Därför finns det ett tydligt behov av nya och effektiva behandlingar för BD. Men vår begränsade förståelse av neurobiologin av BD är ett stort hinder för att identifiera verkligt innovativa behandlingar.

Psilocybin är en kemisk förening som förekommer naturligt i vissa svamparter, (till exempel i släktet psilocybe, bland annat). Det tillhör en klass av droger som kallas psykedelika". Psilocybin är ett tryptamin som kemiskt liknar signalsubstansen serotonin och den essentiella aminosyran tryptofan. Det anses vara en 5-hydroxitrptaminsyra (serotonerg) psykedelisk tillsammans med andra liknande droger som dimetyltryptamin (DMT) och lysergsyradieytamid (LSD). Psilocybin är en produkt för den farmakologiskt aktiva ingrediensen psilocin, som lätt passerar blod-hjärnbarriären och fungerar som en potentiell partiell agonist vid serotonin 5HT2A- och 5HT2c-receptorer i hjärnan. Typiska effekter av psilocybin inkluderar signifikant förändrade medvetandetillstånd, som upplevs genom visuella och auditiva effekter, förändringar i perception, tidsförvrängningar; och en rad effekter inklusive en känsla av vördnad, nya perspektiv, existentiell och personlig insikt, dramatiskt ökad empati och känslor av medkänsla, starka känslor och enande upplevelse. Med korrekt screening och förberedelse har psilocybin en säker fysiologisk och psykologisk profil. Psilocybin är för närvarande den föredragna föreningen för användning i klinisk forskning som involverar 5-hydroxitrptaminerga psykedelika eftersom det har en kortare verkanstid och lider av mindre ryktbarhet och stigma än andra liknande droger.

Två nyligen avslutade kliniska prövningar har utvärderat effekterna av psilocybin på TRD hos deltagare med BDII. Den första studien var en icke-randomiserad kontrollerad studie som visade att en engångsdos på 25 mg psilocybin med åtföljande PAP ledde till en minskning av MADRS-poängen hos alla studiedeltagare (n=15) vid den 3-veckors primära endpointen. Den andra studien var en randomiserad kontrollerad studie som inkluderade deltagare med både unipolär (n=27) och bipolär behandlingsresistent depression (n=4), där alla deltagare fick minst en 25 mg dos psilocybin med åtföljande PAP (med undantag av en deltagare som hoppade av studien innan han fick studieinterventionen). Deltagarna hade möjlighet att få upp till två ytterligare 25 mg doser av psilocybin med åtföljande PAP, om de var berättigade att få en upprepad dos enligt studieprotokollet. Båda studierna visade att 25 mg psilocybin resulterade i en minskning av depressiva symtom hos deltagare med behandlingsresistent bipolär depression, utan ökad förekomst av maniska eller hypomana symtom.

Utöver de kliniska fördelarna som observerats har psilocybin gett flera nya insikter i depressionens neurobiologi, med dussintals ytterligare, pågående mekanistiska studier på gång. Neuroimagingstudier som utvärderar effekterna av psilocybin vid behandlingsresistent (unipolär) depression (TRD) har gett överraskande neurobiologiska insikter som har ifrågasatt flera antaganden om humörstörningar. I en öppen TRD-studie som utvärderade de antidepressiva och neurobiologiska effekterna av psilocybin, observerades ökad aktivitet av höger amygdala som svar på rädda och glada ansikten efter behandling. Psilocybins antidepressiva effekter associerades med ökade högra amygdala-svar på negativa känslomässiga stimuli, en motsatt effekt till tidigare fynd med selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI), där SSRI mildrar negativa känslor, medan psilocybin kan tillåta patienter att känna, konfrontera och arbeta igenom dem/ Dessa fynd tyder också på att neurobiologiska mål och mekanismer som krävs för att lindra TRD kan skilja sig från icke-resistent depression, där SSRI ofta är effektiva genom att minska amygdala-svaret på negativa stimuli. Noterbart varierar effekten av psilocybin på amygdalafunktionen individuellt beroende på baslinjens humörtillstånd. Mer specifikt, hos friska frivilliga har psilocybin visat sig minska amygdala-svaret på känslomässiga stimuli, medan psilocybin i TRD var associerat med ökat amygdala-svar. Att utvärdera effekterna av psilocybin i TRBD kan förbättra vår förståelse av neurobiologin av bipolär depression genom att dynamiskt utvärdera förändrad amygdalafunktion och associerade förändringar i depressiva symtom över tid.