Neurobiologiske virkninger af psilocybin ved behandling af resistent bipolar depression (Psilo-BD)

Personer med bipolar lidelse (BD) tilbringer en tredjedel af deres liv midt i en depressiv episode. BD er en alvorlig og vedvarende psykisk sygdom med en livstidsprævalens på 2-3 %. Bipolar depression er fortsat en betydelig behandlingsudfordring med en mangel på evidensbaserede behandlinger. Kun fire farmakologiske behandlinger for akut bipolar depression (cariprazin, olanzapin-fluoxetin kombination, quetiapin og lurasidon) er godkendt af US Food and Drug Administration (FDA). Andre lægemidler, der ofte bruges til behandling af BD, er dem, der primært bruges til at behandle mani eller psykose (dvs. lithium; antipsykotika) eller svær depressiv lidelse (MDD) (dvs. antidepressiva). Lamotrigin, som anbefales af internationale retningslinjer som vedligeholdelsesbehandling af BD for at forhindre depressivt tilbagefald, har begrænset effekt ved akut BD. Nuværende medicinmuligheder er også begrænset af bivirkninger, herunder nedsat nyre- og skjoldbruskkirtel ved langvarig lithiumbehandling og vægtøgning og metaboliske abnormiteter med atypiske antipsykotika. Ydermere forbliver behandlingsresultater dårlige, især for depressive episoder, hvor over en tredjedel af patienterne ikke reagerer på to eller flere førstelinjebehandlinger. Derfor er der et klart behov for nye og effektive behandlinger for BD. Men vores begrænsede forståelse af neurobiologien af ​​BD er en stor barriere for at identificere virkelig innovative behandlinger.

Psilocybin er en kemisk forbindelse, der naturligt forekommer i visse svampearter (f.eks. i psilocybe-slægten, blandt andre). Det tilhører en klasse af stoffer, der omtales som psykedelika". Psilocybin er et tryptamin, som kemisk ligner neurotransmitteren serotonin og den essentielle aminosyre tryptofan. Det betragtes som en 5-hydroxytrptaminisk (serotonerg) psykedelisk sammen med andre lignende lægemidler såsom dimethyltryptamin (DMT) og lysergsyredieythamid (LSD). Psilocybin er et produkt til den farmakologisk aktive ingrediens psilocin, som let krydser blod-hjerne-barrieren og fungerer som en potentiel partiel agonist ved serotonin 5HT2A- og 5HT2c-receptorer i hjernen. Typiske virkninger af psilocybin omfatter væsentligt ændrede bevidsthedstilstande, oplevet gennem visuelle og auditive effekter, ændringer i opfattelsen, forvrængning af tid; og en række effekter, herunder en følelse af ærefrygt, nye perspektiver, eksistentiel og personlig indsigt, dramatisk øget empati og følelser af medfølelse, stærke følelser og enhedsoplevelse. Med korrekt screening og forberedelse har psilocybin en sikker fysiologisk og psykologisk profil. Psilocybin er i øjeblikket den foretrukne forbindelse til brug i klinisk forskning, der involverer 5-hydroxytrptaminerge psykedelika, fordi det har en kortere virkningsvarighed og lider af mindre berømmelse og stigmatisering end andre lignende lægemidler.

To nyligt afsluttede kliniske forsøg har vurderet virkningerne af psilocybin på TRD hos deltagere med BDII. Den første undersøgelse var et ikke-randomiseret kontrolleret forsøg, der viste en enkelt 25 mg dosis af psilocybin med tilhørende PAP førte til et fald i MADRS-score hos alle studiedeltagere (n=15) ved det 3-ugers primære endepunkt. Den anden undersøgelse var et randomiseret kontrolleret forsøg, der inkluderede deltagere med både unipolar (n=27) og bipolar behandlingsresistent depression (n=4), hvor alle deltagere modtog mindst én 25 mg dosis psilocybin med tilhørende PAP (med undtagelsen af en deltager, der droppede ud af undersøgelsen, før han modtog undersøgelsesinterventionen). Deltagerne havde mulighed for at modtage op til to yderligere 25 mg doser psilocybin med tilhørende PAP, hvis de var berettiget til at modtage en gentagen dosis i henhold til undersøgelsesprotokollen. Begge forsøg viste, at 25 mg psilocybin resulterede i et fald i depressive symptomer hos deltagere med behandlingsresistent bipolar depression uden øget forekomst af maniske eller hypomane symptomer.

Ud over de kliniske fordele, der er observeret, har psilocybin givet flere nye indsigter i depressionens neurobiologi, med snesevis af yderligere, igangværende mekanistiske undersøgelser undervejs. Neuroimaging undersøgelser, der evaluerer virkningerne af psilocybin i behandlingsresistent (unipolær) depression (TRD) har givet overraskende neurobiologisk indsigt, der har sat spørgsmålstegn ved adskillige antagelser om humørsygdomme. I et åbent TRD-forsøg, der evaluerede de antidepressive og neurobiologiske virkninger af psilocybin, blev øget aktivitet af højre amygdala observeret som reaktion på bange og glade ansigter efter behandling. Psilocybins antidepressive virkninger var forbundet med øget højre amygdala-reaktion på negative følelsesmæssige stimuli, en modsat effekt af tidligere fund med selektive serotoningenoptagshæmmere (SSRI'er), hvor SSRI'er dæmper negative følelser, mens psilocybin kan tillade patienter at føle, konfrontere og arbejde igennem dem/ Disse resultater tyder også på, at neurobiologiske mål og mekanismer, der kræves for at lindre TRD, kan være forskellige fra ikke-resistent depression, hvor SSRI'er ofte er effektive ved at reducere amygdala-respons på negative stimuli. Navnlig varierer virkningen af ​​psilocybin på amygdala-funktionen inter-individuelt afhængigt af baseline humørtilstand. Mere specifikt, hos raske frivillige, har psilocybin vist sig at reducere amygdala-respons på følelsesmæssige stimuli, hvorimod psilocybin i TRD var forbundet med øget amygdala-respons. Evaluering af virkningerne af psilocybin i TRBD kan forbedre vores forståelse af neurobiologien af ​​bipolar depression ved dynamisk at evaluere ændret amygdala-funktion og associerede ændringer i depressive symptomer over tid.