Efectos neurobiológicos de la psilocibina en la depresión bipolar resistente al tratamiento (Psilo-BD)

Las personas con trastorno bipolar (TB) pasan un tercio de sus vidas en medio de un episodio depresivo. BD es una enfermedad mental grave y persistente con una prevalencia a lo largo de la vida del 2-3%. La depresión bipolar sigue siendo un desafío terapéutico importante, con una escasez de tratamientos basados ​​en evidencia. Sólo cuatro tratamientos farmacológicos para la depresión bipolar aguda (cariprazina, combinación de olanzapina-fluoxetina, quetiapina y lurasidona) están aprobados por la Administración de Medicamentos y Alimentos de los Estados Unidos (FDA). Otros medicamentos que se usan a menudo para el tratamiento del BD son los que se usan principalmente para tratar la manía o la psicosis (es decir, litio; antipsicóticos) o el trastorno depresivo mayor (TDM) (es decir, antidepresivos). La lamotrigina, recomendada por las directrices internacionales como tratamiento de mantenimiento del BD para prevenir la recurrencia depresiva, tiene una eficacia limitada para el BD agudo. Las opciones de medicación actuales también están limitadas por los efectos adversos, incluida la insuficiencia renal y tiroidea con la terapia con litio a largo plazo y el aumento de peso y anomalías metabólicas con los antipsicóticos atípicos. Además, los resultados del tratamiento siguen siendo malos, especialmente en los episodios depresivos, y más de un tercio de los pacientes no responden a dos o más tratamientos de primera línea. Por lo tanto, existe una clara necesidad de tratamientos novedosos y eficaces para la BD. Sin embargo, nuestra comprensión limitada de la neurobiología del BD es una barrera importante para identificar tratamientos verdaderamente innovadores.

La psilocibina es un compuesto químico que se encuentra naturalmente en ciertas especies de hongos (por ejemplo, en el género psilocybe, entre otros). Pertenece a una clase de drogas denominadas psicodélicas". La psilocibina es una triptamina químicamente similar al neurotransmisor serotonina y al aminoácido esencial triptófano. Se considera un psicodélico 5-hidroxitriptamina (serotonérgico) junto con otras drogas similares como la dimetiltriptamina (DMT) y la dieitamida del ácido lisérgico (LSD). La psilocibina es un producto para el ingrediente farmacológicamente activo psilocina, que cruza fácilmente la barrera hematoencefálica y actúa como un potencial agonista parcial en los receptores de serotonina 5HT2A y 5HT2c en el cerebro. Los efectos típicos de la psilocibina incluyen estados de conciencia significativamente alterados, experimentados a través de efectos visuales y auditivos, cambios en la percepción, distorsiones del tiempo; y una variedad de efectos que incluyen una sensación de asombro, perspectivas novedosas, percepción existencial y personal, empatía y sentimientos de compasión dramáticamente aumentados, emociones fuertes y experiencia unitiva. Con un examen y una preparación adecuados, la psilocibina tiene un perfil fisiológico y psicológico seguro. La psilocibina es actualmente el compuesto preferido para su uso en la investigación clínica con psicodélicos 5-hidroxitripminérgicos porque tiene una duración de acción más corta y sufre menos notoriedad y estigma que otras drogas similares.

Dos ensayos clínicos completados recientemente han evaluado los efectos de la psilocibina sobre la TRD en participantes con BDII. El primer estudio fue un ensayo controlado no aleatorio que demostró que una dosis única de 25 mg de psilocibina acompañada de PAP produjo una disminución en las puntuaciones MADRS en todos los participantes del estudio (n = 15) en el criterio de valoración principal de 3 semanas. El segundo estudio fue un ensayo controlado aleatorio que incluyó a participantes con depresión unipolar (n=27) y bipolar resistente al tratamiento (n=4), en el que todos los participantes recibieron al menos una dosis de 25 mg de psilocibina acompañada de PAP (con la excepción de un participante que abandonó el estudio antes de recibir la intervención del estudio). Los participantes tuvieron la oportunidad de recibir hasta dos dosis adicionales de 25 mg de psilocibina acompañadas de PAP, si eran elegibles para recibir una dosis repetida según el protocolo del estudio. Ambos ensayos demostraron que 25 mg de psilocibina dieron como resultado una disminución de los síntomas depresivos en participantes con depresión bipolar resistente al tratamiento, sin una mayor incidencia de síntomas maníacos o hipomaníacos.

Más allá de los beneficios clínicos observados, la psilocibina ha proporcionado varios conocimientos nuevos sobre la neurobiología de la depresión, y se están llevando a cabo docenas de estudios mecanicistas adicionales en curso. Los estudios de neuroimagen que evalúan los efectos de la psilocibina en la depresión (unipolar) resistente al tratamiento (TRD) han proporcionado conocimientos neurobiológicos sorprendentes que han cuestionado varias suposiciones sobre los trastornos del estado de ánimo. En un ensayo TRD de etiqueta abierta que evaluó los efectos antidepresivos y neurobiológicos de la psilocibina, se observó un aumento de la actividad de la amígdala derecha en respuesta a caras felices y temerosas después del tratamiento. Los efectos antidepresivos de la psilocibina se asociaron con un aumento de las respuestas de la amígdala derecha a los estímulos emocionales negativos, un efecto opuesto a los hallazgos anteriores con los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), en los que los ISRS mitigan las emociones negativas, mientras que la psilocibina podría permitir a los pacientes sentirlas, confrontarlas y superarlas. Estos hallazgos también sugieren que los objetivos y mecanismos neurobiológicos necesarios para aliviar la TRD pueden ser diferentes de la depresión no resistente, donde los ISRS suelen ser eficaces al reducir la respuesta de la amígdala a los estímulos negativos. En particular, el impacto de la psilocibina en la función de la amígdala varía de forma interindividual dependiendo del estado de ánimo inicial. Más específicamente, en voluntarios sanos, se ha demostrado que la psilocibina disminuye la respuesta de la amígdala a los estímulos emocionales, mientras que en TRD, la psilocibina se asoció con una mayor respuesta de la amígdala. La evaluación de los efectos de la psilocibina en TRBD puede mejorar nuestra comprensión de la neurobiología de la depresión bipolar al evaluar dinámicamente la función alterada de la amígdala y los cambios asociados en los síntomas depresivos a lo largo del tiempo.