裸盖菇素对治疗难治性双相抑郁症的神经生物学作用 (Psilo-BD)

双相情感障碍 (BD) 患者一生中有三分之一的时间都处于抑郁发作之中。 BD 是一种严重且持续的精神疾病，终生患病率为 2-3%。 双相抑郁症仍然是一个重大的治疗挑战，缺乏循证治疗。 只有四种治疗急性双相抑郁症的药物（卡利拉嗪、奥氮平-氟西汀组合、喹硫平和鲁拉西酮）获得美国食品和药物管理局 (FDA) 批准。 其他经常用于治疗双相情感障碍的药物主要用于治疗躁狂症或精神病（即锂；抗精神病药）或重度抑郁症（MDD）（即抗抑郁药）。 拉莫三嗪被国际指南推荐作为双相情感障碍的维持治疗，以预防抑郁症复发，但对急性双相情感障碍的疗效有限。 目前的药物选择也受到不良反应的限制，包括长期锂疗法导致的肾和甲状腺损伤以及非典型抗精神病药物导致的体重增加和代谢异常。 此外，治疗结果仍然很差，特别是对于抑郁症发作，超过三分之一的患者对两种或多种一线治疗没有反应。 因此，显然需要针对 BD 的新颖且有效的治疗方法。 然而，我们对双相情感障碍神经生物学的有限了解是识别真正创新治疗方法的主要障碍。

裸盖菇素是一种天然存在于某些蘑菇物种中的化合物（例如，裸盖菇属等）。 它属于一类被称为迷幻药的药物。 裸盖菇素是一种色胺，其化学性质与神经递质血清素和必需氨基酸色氨酸相似。 它与二甲基色胺 (DMT) 和麦角酸二乙酰胺 (LSD) 等其他类似药物一起被认为是 5-羟基色胺（血清素）迷幻药。 裸盖菇素是药理活性成分裸盖菇素的产品，它很容易穿过血脑屏障，并作为大脑中血清素 5HT2A 和 5HT2c 受体的潜在部分激动剂。 裸盖菇素的典型作用包括显着改变意识状态，通过视觉和听觉效果、感知变化、时间扭曲来体验；以及一系列的影响，包括敬畏感、新颖的视角、存在主义和个人洞察力、显着增强的同理心和同情心、强烈的情感和团结的体验。 通过适当的筛选和制备，裸盖菇素具有安全的生理和心理特征。 裸盖菇素是目前用于涉及 5-羟基色胺能迷幻药的临床研究的首选化合物，因为它的作用持续时间较短，并且比其他类似药物更少恶名和耻辱。

最近完成的两项临床试验评估了裸盖菇素对 BDII 参与者 TRD 的影响。 第一项研究是一项非随机对照试验，证明单次 25 毫克剂量的裸盖菇素联合 PAP 会导致所有研究参与者 (n=15) 在 3 周主要终点时 MADRS 评分下降。 第二项研究是一项随机对照试验，包括患有单相（n = 27）和双相难治性抑郁症（n = 4）的参与者，其中所有参与者都接受了至少一剂 25 毫克剂量的裸盖菇素并伴有 PAP（除了一名在接受研究干预之前退出研究的参与者）。 如果参与者有资格按照研究方案接受重复剂量，则他们有机会接受最多两次额外的 25 毫克剂量的裸盖菇素以及伴随的 PAP。 两项试验均表明，25 毫克裸盖菇素可减少难治性双相抑郁症参与者的抑郁症状，且不会增加躁狂或轻躁狂症状的发生率。

除了观察到的临床益处之外，裸盖菇素还为抑郁症的神经生物学提供了一些新的见解，还有数十项正在进行的机制研究正在进行中。 评估裸盖菇素对难治性（单相）抑郁症（TRD）的影响的神经影像学研究提供了令人惊讶的神经生物学见解，这些见解对情绪障碍的几种假设提出了质疑。 在一项评估裸盖菇素的抗抑郁和神经生物学作用的开放标签 TRD 试验中，观察到治疗后对恐惧和快乐面孔的反应增加了右侧杏仁核的活动。 裸盖菇素的抗抑郁作用与右侧杏仁核对负面情绪刺激的反应增加有关，这与之前使用选择性血清素再摄取抑制剂（SSRI）的研究结果相反，其中SSRI可以减轻负面情绪，而裸盖菇素可能会让患者感受、面对和克服负面情绪/这些发现还表明，缓解 TRD 所需的神经生物学目标和机制可能与非抵抗性抑郁症不同，在非抵抗性抑郁症中，SSRIs 通常通过减少杏仁核对负面刺激的反应来发挥作用。 值得注意的是，裸盖菇素对杏仁核功能的影响因人而异，具体取决于基线情绪状态。 更具体地说，在健康志愿者中，裸盖菇素已被证明可以降低杏仁核对情绪刺激的反应，而在 TRD 中，裸盖菇素与杏仁核反应增加有关。 通过动态评估杏仁核功能的改变以及抑郁症状随时间的相关变化，评估裸盖菇素在 TRBD 中的作用可能会提高我们对双相抑郁症神经生物学的理解。