Effetti neurobiologici della psilocibina nella depressione bipolare resistente al trattamento (Psilo-BD)

Gli individui affetti da disturbo bipolare (BD) trascorrono un terzo della loro vita nel bel mezzo di un episodio depressivo. Il disturbo bipolare è una malattia mentale grave e persistente con una prevalenza una tantum del 2-3%. La depressione bipolare rimane una sfida terapeutica significativa, con una scarsità di trattamenti basati sull’evidenza. Solo quattro trattamenti farmacologici per la depressione bipolare acuta (cariprazina, combinazione olanzapina-fluoxetina, quetiapina e lurasidone) sono approvati dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense. Altri farmaci spesso usati per il trattamento del disturbo bipolare sono quelli usati principalmente per trattare la mania o la psicosi (cioè litio; antipsicotici) o il disturbo depressivo maggiore (MDD) (cioè antidepressivi). La lamotrigina, raccomandata dalle linee guida internazionali come trattamento di mantenimento per il disturbo bipolare per prevenire le recidive depressive, ha un'efficacia limitata per il disturbo bipolare acuto. Le attuali opzioni terapeutiche sono limitate anche da effetti avversi, tra cui insufficienza renale e tiroidea con terapia al litio a lungo termine e aumento di peso e anomalie metaboliche con antipsicotici atipici. Inoltre, i risultati del trattamento rimangono scarsi, in particolare per gli episodi depressivi, con oltre un terzo dei pazienti che non rispondono a due o più trattamenti di prima linea. Pertanto, esiste una chiara necessità di trattamenti nuovi ed efficaci per il disturbo bipolare. Tuttavia, la nostra conoscenza limitata della neurobiologia del disturbo bipolare rappresenta un ostacolo importante all’identificazione di trattamenti veramente innovativi.

La psilocibina è un composto chimico che si trova naturalmente in alcune specie di funghi (ad esempio, nel genere psilocybe, tra gli altri). Appartiene a una classe di droghe denominate psichedeliche". La psilocibina è una triptamina chimicamente simile al neurotrasmettitore serotonina e all'amminoacido essenziale triptofano. È considerato uno psichedelico 5-idrossitrptaminerico (serotonergico) insieme ad altri farmaci simili come la dimetiltriptamina (DMT) e la dietitamide dell'acido lisergico (LSD). La psilocibina è un prodotto per l'ingrediente farmacologicamente attivo psilocina, che attraversa facilmente la barriera emato-encefalica e agisce come un potenziale agonista parziale dei recettori della serotonina 5HT2A e 5HT2c nel cervello. Gli effetti tipici della psilocibina includono stati di coscienza significativamente alterati, vissuti attraverso effetti visivi e uditivi, cambiamenti nella percezione, distorsioni del tempo; e una serie di effetti tra cui un senso di stupore, nuove prospettive, intuizioni esistenziali e personali, empatia e sentimenti di compassione drammaticamente aumentati, forti emozioni ed esperienza unitiva. Con uno screening e una preparazione adeguati, la psilocibina ha un profilo fisiologico e psicologico sicuro. La psilocibina è attualmente il composto preferito per l'uso nella ricerca clinica che coinvolge gli psichedelici 5-idrossitrtaminergici perché ha una durata d'azione più breve e soffre di meno notorietà e stigmatizzazione rispetto ad altri farmaci simili.

Due studi clinici recentemente completati hanno valutato gli effetti della psilocibina sulla TRD nei partecipanti con BDII. Il primo studio era uno studio controllato non randomizzato che ha dimostrato che una singola dose di psilocibina da 25 mg accompagnata da PAP ha portato a una diminuzione dei punteggi MADRS in tutti i partecipanti allo studio (n = 15) all'endpoint primario di 3 settimane. Il secondo studio era uno studio randomizzato e controllato che includeva partecipanti con depressione sia unipolare (n=27) che bipolare resistente al trattamento (n=4), in cui tutti i partecipanti hanno ricevuto almeno una dose da 25 mg di psilocibina accompagnata da PAP (con l'eccezione di un partecipante che ha abbandonato lo studio prima di ricevere l'intervento dello studio). I partecipanti hanno avuto l'opportunità di ricevere fino a due dosi aggiuntive da 25 mg di psilocibina accompagnate da PAP, se erano idonei a ricevere una dose ripetuta secondo il protocollo di studio. Entrambi gli studi hanno dimostrato che 25 mg di psilocibina hanno comportato una diminuzione dei sintomi depressivi nei partecipanti con depressione bipolare resistente al trattamento, senza un aumento dell'incidenza di sintomi maniacali o ipomaniacali.

Oltre ai benefici clinici osservati, la psilocibina ha fornito diverse nuove informazioni sulla neurobiologia della depressione, con dozzine di ulteriori studi meccanicistici in corso. Studi di neuroimaging che hanno valutato gli effetti della psilocibina nella depressione resistente al trattamento (unipolare) (TRD) hanno fornito sorprendenti intuizioni neurobiologiche che hanno messo in discussione diverse ipotesi sui disturbi dell’umore. In uno studio TRD in aperto che ha valutato gli effetti antidepressivi e neurobiologici della psilocibina, è stato osservato un aumento dell’attività dell’amigdala destra in risposta a volti spaventati e felici dopo il trattamento. Gli effetti antidepressivi della psilocibina sono stati associati ad un aumento delle risposte dell'amigdala destra agli stimoli emotivi negativi, un effetto opposto ai risultati precedenti con gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), in cui gli SSRI mitigano le emozioni negative, mentre la psilocibina potrebbe consentire ai pazienti di sentire, confrontarsi e lavorare su di esse. Questi risultati suggeriscono anche che gli obiettivi neurobiologici e i meccanismi necessari per alleviare la TRD potrebbero essere diversi dalla depressione non resistente, dove gli SSRI sono spesso efficaci riducendo la risposta dell’amigdala agli stimoli negativi. In particolare, l’impatto della psilocibina sulla funzione dell’amigdala varia da individuo a individuo a seconda dello stato dell’umore di base. Più specificamente, nei volontari sani, è stato dimostrato che la psilocibina diminuisce la risposta dell'amigdala agli stimoli emotivi, mentre nel TRD, la psilocibina era associata ad un aumento della risposta dell'amigdala. La valutazione degli effetti della psilocibina nel TRBD può migliorare la nostra comprensione della neurobiologia della depressione bipolare valutando dinamicamente la funzione alterata dell’amigdala e i cambiamenti associati nei sintomi depressivi nel tempo.