Effets neurobiologiques de la psilocybine dans la dépression bipolaire résistante au traitement (Psilo-BD)

Les personnes atteintes de trouble bipolaire (TB) passent un tiers de leur vie au milieu d'un épisode dépressif. La MB est une maladie mentale grave et persistante avec une prévalence au cours de la vie de 2 à 3 %. La dépression bipolaire reste un défi thérapeutique important, avec un manque de traitements fondés sur des données probantes. Seuls quatre traitements pharmacologiques pour la dépression bipolaire aiguë (cariprazine, association olanzapine-fluoxétine, quétiapine et lurasidone) sont approuvés par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis. Les autres médicaments souvent utilisés pour le traitement de la MB sont ceux principalement utilisés pour traiter la manie ou la psychose (c.-à-d. le lithium; antipsychotiques) ou le trouble dépressif majeur (TDM) (c.-à-d. les antidépresseurs). La lamotrigine, qui est recommandée par les directives internationales comme traitement d'entretien de la MB afin de prévenir les récidives dépressives, a une efficacité limitée dans la MB aiguë. Les options médicamenteuses actuelles sont également limitées par les effets indésirables, notamment une insuffisance rénale et thyroïdienne associée à un traitement au lithium à long terme, ainsi qu'une prise de poids et des anomalies métaboliques associées aux antipsychotiques atypiques. En outre, les résultats des traitements restent médiocres, en particulier pour les épisodes dépressifs, avec plus d'un tiers des patients ne répondant pas à deux ou plusieurs traitements de première intention. Il existe donc un besoin évident de traitements nouveaux et efficaces contre la MB. Cependant, notre compréhension limitée de la neurobiologie de la MB constitue un obstacle majeur à l’identification de traitements véritablement innovants.

La psilocybine est un composé chimique naturellement présent dans certaines espèces de champignons (par exemple, dans le genre psilocybe, entre autres). Il appartient à une classe de drogues appelées psychédéliques". La psilocybine est une tryptamine chimiquement similaire au neurotransmetteur, la sérotonine, et à l’acide aminé essentiel, le tryptophane. Il est considéré comme un psychédélique 5-hydroxytrptaminerique (sérotoninergique) avec d'autres médicaments similaires tels que la diméthyltryptamine (DMT) et le dieythamide de l'acide lysergique (LSD). La psilocybine est un produit à base de l'ingrédient pharmacologiquement actif psilocine, qui traverse facilement la barrière hémato-encéphalique et agit comme un agoniste partiel potentiel des récepteurs de sérotonine 5HT2A et 5HT2c dans le cerveau. Les effets typiques de la psilocybine comprennent des états de conscience considérablement altérés, ressentis par des effets visuels et auditifs, des changements de perception, des distorsions du temps ; et une gamme d'effets, notamment un sentiment de crainte, de nouvelles perspectives, une perspicacité existentielle et personnelle, une empathie et des sentiments de compassion considérablement accrus, des émotions fortes et une expérience unitive. Avec un dépistage et une préparation appropriés, la psilocybine présente un profil physiologique et psychologique sûr. La psilocybine est actuellement le composé préféré pour une utilisation dans la recherche clinique impliquant des psychédéliques 5-hydroxytrptaminergiques, car elle a une durée d'action plus courte et souffre de moins de notoriété et de stigmatisation que d'autres médicaments similaires.

Deux essais cliniques récemment terminés ont évalué les effets de la psilocybine sur le TRD chez les participants atteints de BDII. La première étude était un essai contrôlé non randomisé qui a démontré qu'une dose unique de 25 mg de psilocybine accompagnée de PAP entraînait une diminution des scores MADRS chez tous les participants à l'étude (n = 15) au critère d'évaluation principal de 3 semaines. La deuxième étude était un essai contrôlé randomisé incluant des participants souffrant à la fois de dépression unipolaire (n = 27) et bipolaire résistante au traitement (n = 4), dans lequel tous les participants ont reçu au moins une dose de 25 mg de psilocybine accompagnée de PAP (à l'exception d'un participant qui a abandonné l'étude avant de recevoir l'intervention de l'étude). Les participants avaient la possibilité de recevoir jusqu'à deux doses supplémentaires de 25 mg de psilocybine accompagnées de PAP, s'ils étaient éligibles pour recevoir une dose répétée conformément au protocole de l'étude. Les deux essais ont démontré que 25 mg de psilocybine entraînaient une diminution des symptômes dépressifs chez les participants souffrant de dépression bipolaire résistante au traitement, sans augmentation de l'incidence des symptômes maniaques ou hypomaniaques.

Au-delà des bénéfices cliniques observés, la psilocybine a fourni plusieurs nouvelles informations sur la neurobiologie de la dépression, avec des dizaines d'études mécanistiques supplémentaires en cours. Des études de neuroimagerie évaluant les effets de la psilocybine dans la dépression (unipolaire) résistante au traitement (TRD) ont fourni des informations neurobiologiques surprenantes qui ont remis en question plusieurs hypothèses sur les troubles de l'humeur. Dans un essai TRD ouvert évaluant les effets antidépresseurs et neurobiologiques de la psilocybine, une activité accrue de l'amygdale droite a été observée en réponse à des visages craintifs et heureux après le traitement. Les effets antidépresseurs de la psilocybine ont été associés à une augmentation des réponses de l'amygdale droite aux stimuli émotionnels négatifs, un effet opposé aux découvertes précédentes avec les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), dans lesquels les ISRS atténuent les émotions négatives, tandis que la psilocybine pourrait permettre aux patients de les ressentir, de les affronter et de les surmonter. Ces résultats suggèrent également que les cibles et les mécanismes neurobiologiques nécessaires pour soulager la TRD peuvent être différents de la dépression non résistante, dans laquelle les ISRS sont souvent efficaces en réduisant la réponse de l'amygdale aux stimuli négatifs. Notamment, l’impact de la psilocybine sur la fonction de l’amygdale varie d’un individu à l’autre en fonction de l’état d’humeur de base. Plus précisément, chez des volontaires sains, il a été démontré que la psilocybine diminue la réponse de l'amygdale aux stimuli émotionnels, alors que dans le TRD, la psilocybine était associée à une réponse accrue de l'amygdale. L'évaluation des effets de la psilocybine dans le TRBD pourrait améliorer notre compréhension de la neurobiologie de la dépression bipolaire en évaluant dynamiquement la fonction altérée de l'amygdale et les changements associés dans les symptômes dépressifs au fil du temps.