Efeitos neurobiológicos da psilocibina na depressão bipolar resistente ao tratamento (Psilo-BD)

Indivíduos com transtorno bipolar (TB) passam um terço de suas vidas em meio a um episódio depressivo. O TB é uma doença mental grave e persistente com uma prevalência ao longo da vida de 2-3%. A depressão bipolar continua a ser um desafio significativo no tratamento, com escassez de tratamentos baseados em evidências. Apenas quatro tratamentos farmacológicos para depressão bipolar aguda (cariprazina, combinação olanzapina-fluoxetina, quetiapina e lurasidona) são aprovados pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA. Outros medicamentos frequentemente utilizados para o tratamento do TB são aqueles usados ​​principalmente para tratar mania ou psicose (isto é, lítio; antipsicóticos) ou transtorno depressivo maior (TDM) (isto é, antidepressivos). A lamotrigina, recomendada pelas diretrizes internacionais como tratamento de manutenção para TB para prevenir a recorrência depressiva, tem eficácia limitada para TB aguda. As opções atuais de medicação também são limitadas por efeitos adversos, incluindo comprometimento renal e da tireoide com terapia prolongada com lítio e ganho de peso e anormalidades metabólicas com antipsicóticos atípicos. Além disso, os resultados do tratamento continuam fracos, especialmente para episódios depressivos, com mais de um terço dos pacientes não respondendo a dois ou mais tratamentos de primeira linha. Portanto, há uma clara necessidade de tratamentos novos e eficazes para o TB. No entanto, a nossa compreensão limitada da neurobiologia do TB é uma grande barreira para a identificação de tratamentos verdadeiramente inovadores.

A psilocibina é um composto químico que ocorre naturalmente em certas espécies de cogumelos (por exemplo, no gênero psilocibo, entre outros). Pertence a uma classe de drogas denominadas psicodélicas". A psilocibina é uma triptamina quimicamente semelhante ao neurotransmissor serotonina e ao aminoácido essencial triptofano. É considerado um psicodélico 5-hidroxitrptamínico (serotonérgico), juntamente com outras drogas semelhantes, como dimetiltriptamina (DMT) e dieitamida do ácido lisérgico (LSD). A psilocibina é um produto do ingrediente farmacologicamente ativo psilocina, que atravessa facilmente a barreira hematoencefálica e atua como um potencial agonista parcial nos receptores de serotonina 5HT2A e 5HT2c no cérebro. Os efeitos típicos da psilocibina incluem estados de consciência significativamente alterados, experimentados através de efeitos visuais e auditivos, mudanças na percepção, distorções do tempo; e uma série de efeitos, incluindo um sentimento de admiração, novas perspectivas, percepção existencial e pessoal, empatia e sentimentos de compaixão dramaticamente aumentados, emoções fortes e experiência unitiva. Com triagem e preparação adequadas, a psilocibina apresenta um perfil fisiológico e psicológico seguro. A psilocibina é atualmente o composto preferido para uso em pesquisas clínicas envolvendo psicodélicos 5-hidroxitrptaminérgicos porque tem uma duração de ação mais curta e sofre menos notoriedade e estigma do que outras drogas similares.

Dois ensaios clínicos concluídos recentemente avaliaram os efeitos da psilocibina na TRD em participantes com BDII. O primeiro estudo foi um ensaio clínico não randomizado que demonstrou que uma dose única de 25 mg de psilocibina acompanhada de PAP levou a uma diminuição nas pontuações MADRS em todos os participantes do estudo (n = 15) no endpoint primário de 3 semanas. O segundo estudo foi um ensaio clínico randomizado que incluiu participantes com depressão unipolar (n = 27) e bipolar resistente ao tratamento (n = 4), em que todos os participantes receberam pelo menos uma dose de 25 mg de psilocibina acompanhada de PAP (com exceção de um participante que desistiu do estudo antes de receber a intervenção do estudo). Os participantes tiveram a oportunidade de receber até duas doses adicionais de 25 mg de psilocibina acompanhadas de PAP, se fossem elegíveis para receber uma dose repetida de acordo com o protocolo do estudo. Ambos os ensaios demonstraram que 25 mg de psilocibina resultaram numa diminuição dos sintomas depressivos em participantes com depressão bipolar resistente ao tratamento, sem aumento da incidência de sintomas maníacos ou hipomaníacos.

Além dos benefícios clínicos observados, a psilocibina forneceu vários novos insights sobre a neurobiologia da depressão, com dezenas de estudos mecanicistas adicionais em andamento. Estudos de neuroimagem que avaliam os efeitos da psilocibina na depressão resistente ao tratamento (unipolar) (TRD) forneceram insights neurobiológicos surpreendentes que questionaram várias suposições sobre transtornos de humor. Num ensaio TRD aberto que avaliou os efeitos antidepressivos e neurobiológicos da psilocibina, foi observado aumento da atividade da amígdala direita em resposta a rostos medrosos e felizes pós-tratamento. Os efeitos antidepressivos da psilocibina foram associados ao aumento das respostas da amígdala direita a estímulos emocionais negativos, um efeito oposto às descobertas anteriores com inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS), em que os ISRS atenuam as emoções negativas, enquanto a psilocibina pode permitir que os pacientes as sintam, confrontem e trabalhem com elas/ Estas descobertas também sugerem que os alvos e mecanismos neurobiológicos necessários para aliviar a DRT podem ser diferentes da depressão não resistente, onde os ISRS são frequentemente eficazes, reduzindo a resposta da amígdala a estímulos negativos. Notavelmente, o impacto da psilocibina na função da amígdala varia interindividualmente, dependendo do estado de humor basal. Mais especificamente, em voluntários saudáveis, foi demonstrado que a psilocibina diminui a resposta da amígdala a estímulos emocionais, enquanto no TRD, a psilocibina foi associada ao aumento da resposta da amígdala. A avaliação dos efeitos da psilocibina no TRBD pode melhorar nossa compreensão da neurobiologia da depressão bipolar, avaliando dinamicamente a função alterada da amígdala e as mudanças associadas nos sintomas depressivos ao longo do tempo.