進行性平滑筋肉腫患者を対象としたオールトランスレチノイン酸（ATRA）とセミプリマブの第II相研究

包含基準:

• 年齢 18 歳以上
• 転移性または局所進行性が確認された切除不能な平滑筋肉腫（LMS）
• RECIST 1.1に基づいて測定可能な疾患。 (少なくとも1つの標的病変)
• 患者は標準治療の化学療法を受けている必要があります。 以前に受けた治療法に制限はありません。
• 以前の PD-1 および/または PD-L1 を対象とした治療は許可されます。 最小ウォッシュアウト期間は、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、デュルバルマブの場合は 3 週間、イピリムマブの場合は 4 週間です。
• ECOG パフォーマンス ステータスは 0 ～ 2。

• 以下に定義する適切な臓器機能。

  • 好中球絶対数（ANC）≧1,500/mcL、ヘモグロビン≧9g/dL（この基準を満たすために患者に輸血が行われる場合がある）、リンパ球≧500/mcL、血小板≧100,000/mcL
  • 血清クレアチニン ≤ 1.5 X 正常上限値 (ULN) またはクレアチニン クリアランス (CrCl) の測定値または計算値 60 mL/分以上 (クレアチニン レベルが 1.5 X ULN を超える患者の場合) (クレアチニンの代わりに糸球体濾過率 [GFR] を使用することもできます)またはCrCl)
  • 血清総ビリルビン ≤ 1.5 X ULN、または総ビリルビンレベル > 1.5 X ULN の患者の直接ビリルビン ≤ ULN。 既知のギルバート病患者、血清ビリルビン ≤ 3 X ULN
  • アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）およびアラニントランスアミナーゼ（ALT）が肝転移患者の場合、≤ 2.5 X ULN、または≤ 5 X ULN
  • アルブミン ≥ 2.5 g/dL
  • 国際正規化比 (INR) またはプロトロンビン時間 (PT) ≤ 1.5 X ULN ただし、PT または PTT が抗凝固剤の使用目的の治療範囲内である限り、患者が抗凝固療法を受けている場合を除く
  • 活性化部分トロンボプラスチン時間 (aPTT) ≤1.5 X ULN ただし、PT または PTT が抗凝固剤の使用目的の治療範囲内にある限り、患者が抗凝固剤療法を受けている場合を除く
• 予想余命は6か月以上。
• 研究手順に従う意欲がある
• 妊娠の可能性のある女性患者は、治験薬の初回投与前14日以内に尿または血清の妊娠が陰性でなければなりません。 尿検査が陽性である場合、または陰性が確認できない場合は、血清妊娠検査が必要になります。
• 書面によるインフォームドコンセント文書を理解し、署名することができるようにしてください。
• 経口薬を飲み込み、保持する能力。
• 効果的な抗レトロウイルス療法を受けており、6か月以内にウイルス量が検出されないHIV感染患者がこの試験の対象となる。 HIV 感染歴がわかっていない患者には検査は適応されません。
• 慢性 B 型肝炎ウイルス (HBV) 感染の証拠がある患者の場合、抑制療法が必要な場合には、抑制療法で HBV ウイルス量が検出できなければなりません。 HBV の既知の病歴がない患者には検査は適応されません。
• C型肝炎ウイルス（HCV）感染歴のある患者は、治療を受けて治癒している必要があります。 HCV の既知の病歴がない患者には検査は適応されません。

除外基準:

• -現在治験に参加して治験を受けている、または治験薬の治験に参加して治験治療を受けているか、初回治療から4週間以内に治験機器を使用している。

• 重症筋無力症、筋炎、自己免疫性肝炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性腸疾患、抗リン脂質抗体症候群、ウェゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、ギラン・バレー症候群を含むがこれらに限定されない、自己免疫疾患または免疫不全の活動性または既往歴、または多発性硬化症ですが、次の例外があります。

  • 自己免疫関連甲状腺機能低下症の病歴があり、甲状腺補充ホルモンで安定している患者が研究の対象となる
  • インスリン療法を受けており、コントロールされている1型糖尿病患者が研究の対象となる。

  • 湿疹、乾癬、慢性単純苔癬、または皮膚症状のみを伴う白斑の患者（例えば、乾癬性関節炎の患者は除外される）は、以下の条件をすべて満たす限り、研究の対象となります。

    • 発疹は体表面積の 10% 以下を覆わなければなりません
    • 疾患はベースラインでは十分に制御されており、低効力の局所コルチコステロイドのみが必要です
    • 過去12か月以内に、ソラレンと紫外線A波照射、メトトレキサート、レチノイド、生物学的製剤、経口カルシニューリン阻害剤、または高効力または経口コルチコステロイドを必要とする基礎疾患の急性増悪が発生していない
• 免疫不全と診断されている、または治験治療の初回投与前の14日以内にプレドニゾン10mgを超える用量での全身ステロイド療法または同等または他の形態の免疫抑制療法を受けている。
• 肝硬変（チャイルド・ピューB以上）、肝性脳症の病歴を伴う肝硬変、または肝硬変に起因する臨床的に意味のある腹水。 臨床的に意味のある腹水は、利尿薬の投与量の増加または穿刺を必要とする肝硬変による腹水として定義されます。
• 症候性の中枢神経系 (CNS) 転移および/または癌性髄膜炎がある。 無症候性の CNS 病変を有する患者は、治療医師が適切と判断した場合に対象となります。 以前に脳転移の治療を受けた患者は、根治的治療の完了後少なくとも 2 週間安定した神経学的状態を維持していれば参加できます。 患者は、治験治療開始前の2週間（14日間）安定した用量を服用しており、臨床的に無症状である場合、脳転移を制御するためにコルチコステロイド（プレドニゾン相当量10 mg以下）を服用することができます。 この例外には、臨床的安定性に関係なく除外される癌性髄膜炎は含まれません。

• -治験治療中、または治験治療の最終投与後セミプリマブの投与後180日以内に妊娠中または授乳中、または妊娠の意図がある

  • 妊娠の可能性のある女性は、治験治療開始前14日以内に血清妊娠検査結果が陰性でなければなりません。
  • 妊娠の可能性のある女性は、セミプリマブによる治療中、および最後のセミプリマブ投与後少なくとも 6 か月間は、非常に効果的な避妊法を使用する必要があります。

• 以下に詳述する、以前のチェックポイント阻害剤治療で許容できない毒性を経験した患者：

  1. チェックポイント阻害剤に関連するグレード 3 AE。
  2. 以下に詳述する内分泌毒性を除き、チェックポイント阻害剤に関連する進行中のグレード 2 以上の免疫関連 AE。
  3. チェックポイント阻害剤に関連するあらゆるグレードのCNS、眼または心臓のAE。 * 注: 以前または現在内分泌有害事象を患っている患者は、適切な補充療法で安定して維持されており、無症状であれば登録が許可されます。
• -治験登録後3か月以内に治療を必要とする片頭痛の病歴。

• 特発性肺線維症、器質化肺炎（閉塞性細気管支炎など）、薬剤性肺炎、特発性肺炎の病歴、または胸部コンピュータ断層撮影（CT）スキャンのスクリーニングにおける活動性肺炎の証拠

  • 放射線分野における放射線肺炎（線維症）の既往は認められます。
• -治験治療開始前6か月以内の重大な心血管疾患（ニューヨーク心臓協会クラスII以上の心疾患、心筋梗塞、脳血管障害など）、不安定不整脈、または不安定狭心症
• -治験治療開始前8週間以内の、診断以外の大規模な外科的処置、または治験中に大規模な外科的処置の必要性が予想される
• -治験治療開始前2週間以内の治療用経口またはIV抗生物質による治療。 予防的抗生物質の投与を受けている患者（例、尿路感染症または慢性閉塞性肺疾患の悪化を防ぐため）がこの研究の対象となります。
• 同種幹細胞または固形臓器の移植歴がある
• 弱毒化生ワクチン（FluMist®など）は、治験治療開始前の4週間以内、セミプリマブによる治療中、およびセミプリマブの最後の投与後5か月間は禁止されています。
• HBVに対する抗ウイルス療法による現在の治療
• -研究1日目の2週間以内に化学療法、免疫療法、標的小分子療法、または放射線療法を受けている
• ヒト抗体に対する重度のアレルギー性アナフィラキシー反応の病歴。
• チャイニーズハムスター卵巣細胞生成物またはセミプリマブ製剤のいずれかの成分に対する既知の過敏症
• ATRAのいずれかの成分に対する既知のアレルギーまたは過敏症
• 治験の結果を混乱させる可能性がある、治験全期間にわたる患者の参加を妨げる可能性がある、または参加することが患者の最善の利益にならない可能性がある状態、治療法、または臨床検査値異常の病歴または現在の証拠がある、治療した研究者の意見では。