Een fase II-onderzoek naar all-trans-retinoïnezuur (ATRA) en cemiplimab bij patiënten met gevorderd leiomyosarcoom

Inclusiecriteria:

• Leeftijd ≥18 jaar
• Bevestigd metastatisch of lokaal gevorderd - niet-reseceerbaar Leiomyosarcoom (LMS)
• Meetbare ziekte op basis van RECIST 1.1. (Tenminste één doellaesie)
• Patiënten moeten standaard chemotherapie hebben gekregen. Geen grenzen aan eerdere therapielijnen.
• Eerdere PD-1- en/of PD-L1-gerichte therapieën zijn toegestaan. Minimale wash-outperiode van 3 weken voor Pembrolizumab, Nivolumab, Durvalumab, 4 weken voor Ipilimumab.
• ECOG-prestatiestatus van 0-2.

• Adequate orgaanfunctie, zoals hieronder gedefinieerd.

  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1.500/mcL, hemoglobine ≥9 g/dL (patiënten kunnen een transfusie krijgen om aan dit criterium te voldoen), lymfocyten ≥ 500/mcL, bloedplaatjes ≥ 100.000/mcL
  • Serumcreatinine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) of gemeten of berekende creatinineklaring (CrCl) ≥ 60 ml/min voor patiënten met creatininewaarden > 1,5 x ULN (glomerulaire filtratiesnelheid [GFR] kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine of CrCl)
  • Totaal bilirubine in serum ≤ 1,5 x ULN of direct bilirubine ≤ ULN voor patiënten met totale bilirubinewaarden > 1,5 x ULN. Voor patiënten met bekende ziekte van Gilbert, serumbilirubine ≤ 3 x ULN
  • Aspartaataminotransferase (ASAT) en alaninetransaminase (ALAT) ≤ 2,5 x ULN of ≤ 5 x ULN voor patiënten met levermetastasen
  • albumine ≥ 2,5 g/dl
  • International Normalised Ratio (INR) of protrombinetijd (PT) ≤ 1,5 x ULN tenzij patiënten antistollingstherapie krijgen, zolang de PT of PTT binnen het therapeutische bereik ligt van het beoogde gebruik van anticoagulantia
  • Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤ 1,5 x ULN tenzij de patiënt antistollingstherapie krijgt, zolang de PT of PTT binnen het therapeutische bereik ligt van het beoogde gebruik van anticoagulantia
• Verwachte levensverwachting van ≥ 6 maanden.
• Bereid om de studieprocedures na te leven
• Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten binnen 14 dagen vóór ontvangst van de eerste dosis onderzoeksmedicatie een negatieve urine- of serumzwangerschap hebben. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist.
• Wees bereid en in staat om het schriftelijke document met geïnformeerde toestemming te begrijpen en te ondertekenen.
• Mogelijkheid om orale medicatie door te slikken en vast te houden.
• HIV-geïnfecteerde patiënten die binnen 6 maanden effectieve antiretrovirale therapie krijgen en een niet-detecteerbare virale lading hebben, komen in aanmerking voor deze studie. Testen is niet geïndiceerd voor patiënten zonder bekende geschiedenis van HIV.
• Bij patiënten met aanwijzingen voor een chronische hepatitis B-virus (HBV)-infectie mag de HBV-virale lading niet detecteerbaar zijn bij onderdrukkende therapie, indien geïndiceerd. Testen zijn niet geïndiceerd voor patiënten zonder bekende voorgeschiedenis van HBV.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van een infectie met het hepatitis C-virus (HCV) moeten zijn behandeld en genezen. Testen zijn niet geïndiceerd voor patiënten zonder bekende voorgeschiedenis van HCV.

Uitsluitingscriteria:

• Momenteel deelneemt en onderzoekstherapie krijgt of heeft deelgenomen aan een onderzoek naar een onderzoeksmiddel en onderzoekstherapie heeft ontvangen of een onderzoeksapparaat heeft gebruikt binnen 4 weken na de eerste dosis behandeling.

• Actieve of voorgeschiedenis van auto-immuunziekte of immuundeficiëntie, inclusief, maar niet beperkt tot, myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, antifosfolipide-antilichaamsyndroom, Wegener-granulomatose, Sjögren-syndroom, Guillain-Barré-syndroom of multiple sclerose met de volgende uitzonderingen:

  • Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie die stabiel zijn op schildkliervervangend hormoon komen in aanmerking voor het onderzoek
  • Patiënten met gecontroleerde diabetes mellitus type 1 die een insulineregime volgen, komen in aanmerking voor het onderzoek.

  • Patiënten met eczeem, psoriasis, lichen simplex chronicus of vitiligo met alleen dermatologische manifestaties (patiënten met artritis psoriatica zijn uitgesloten) komen in aanmerking voor het onderzoek, op voorwaarde dat aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan:

    • Uitslag moet ≤ 10% van het lichaamsoppervlak bedekken
    • De ziekte is bij aanvang goed onder controle en vereist alleen lokale corticosteroïden met een lage potentie
    • Geen optreden van acute exacerbaties van de onderliggende aandoening waarvoor psoraleen plus ultraviolet A-straling, methotrexaat, retinoïden, biologische middelen, orale calcineurineremmers of krachtige of orale corticosteroïden nodig zijn in de voorgaande 12 maanden
• Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt systemische behandeling met steroïden in doses > 10 mg prednison of gelijkwaardig of een andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling.
• Cirrose (Child-Pugh B of erger) of cirrose met een voorgeschiedenis van hepatische encefalopathie of klinisch betekenisvolle ascites als gevolg van cirrose. Klinisch betekenisvolle ascites worden gedefinieerd als ascites als gevolg van cirrose die een toenemende dosering van diuretica of paracentese vereisen.
• Heeft symptomatische metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis. Patiënten met asymptomatische CZS-laesies komen in aanmerking als de behandelende arts dit passend acht. Patiënten met eerder behandelde hersenmetastasen kunnen meedoen, op voorwaarde dat zij na afronding van de definitieve therapie minimaal 2 weken een stabiele neurologische status hebben. Patiënten kunnen corticosteroïden (≤ 10 mg prednison-equivalent) gebruiken om hersenmetastasen onder controle te houden als zij gedurende 2 weken (14 dagen) voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling een stabiele dosis hebben gehad en klinisch asymptomatisch zijn. Deze uitzondering omvat niet carcinomateuze meningitis, die is uitgesloten ongeacht de klinische stabiliteit.

• Zwangerschap of borstvoeding of de intentie om zwanger te worden tijdens de onderzoeksbehandeling of binnen 180 dagen voor Cemiplimab na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling

  • Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 14 dagen vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling een negatief serumzwangerschapstestresultaat hebben.
  • Bij vrouwen die zwanger kunnen worden, moet zeer effectieve anticonceptie worden gebruikt tijdens de behandeling met Cemiplimab en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis Cemiplimab.

• Elke patiënt die onaanvaardbare toxiciteit heeft ervaren bij een eerdere behandeling met checkpointremmers, zoals hieronder beschreven:

  1. ≥ Graad 3 AE gerelateerd aan checkpointremmer.
  2. Aanhoudend ≥ graad 2 immuungerelateerde bijwerking geassocieerd met controlepuntremmer, met uitzondering van endocriene toxiciteiten zoals hieronder beschreven.
  3. CZS, oculaire of cardiale bijwerkingen van welke graad dan ook gerelateerd aan controlepuntremmer. * OPMERKING: Patiënten met een eerdere of aanhoudende endocriene bijwerking mogen zich inschrijven als ze stabiel de juiste vervangingstherapie krijgen en asymptomatisch zijn.
• Voorgeschiedenis van migraine die behandeling vereist binnen 3 maanden na deelname aan het onderzoek.

• Voorgeschiedenis van idiopathische longfibrose, organiserende pneumonie (bijv. bronchiolitis obliterans), door geneesmiddelen geïnduceerde pneumonitis of idiopathische pneumonitis, of bewijs van actieve pneumonitis bij screening op computertomografie (CT)-scan

  • Een geschiedenis van stralingspneumonitis in het stralingsveld (fibrose) is toegestaan.
• Significante hart- en vaatziekten (zoals New York Heart Association klasse II of hogere hartaandoeningen, myocardinfarct of cerebrovasculair accident) binnen 6 maanden vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling, onstabiele aritmie of onstabiele angina pectoris
• Grote chirurgische ingreep, anders dan voor diagnose, binnen 8 weken vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling, of anticipatie op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep tijdens de studie
• Behandeling met therapeutische orale of IV-antibiotica binnen 2 weken vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling. Patiënten die profylactische antibiotica krijgen (bijvoorbeeld om een ​​urineweginfectie of een exacerbatie van chronische obstructieve longziekte te voorkomen) komen in aanmerking voor het onderzoek.
• Voorafgaande allogene stamcel- of solide orgaantransplantatie
• Levende, verzwakte vaccins (bijv. FluMist®) zijn verboden binnen 4 weken vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling, tijdens de behandeling met Cemiplimab en gedurende 5 maanden na de laatste dosis Cemiplimab.
• Huidige behandeling met antivirale therapie voor HBV
• Heeft eerder chemotherapie, immunotherapie, gerichte therapie met kleine moleculen of bestralingstherapie gehad binnen 2 weken voorafgaand aan het onderzoek. Dag 1
• Voorgeschiedenis van ernstige allergische anafylactische reacties op menselijke antilichamen.
• Bekende overgevoeligheid voor eierstokcelproducten van de Chinese hamster of voor enig bestanddeel van de Cemiplimab-formulering
• Bekende allergie of overgevoeligheid voor één van de bestanddelen van ATRA
• Heeft een voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verwarren, de deelname van de patiënt gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of niet in het beste belang van de patiënt is om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker.