Исследование фазы II полностью транс-ретиноевой кислоты (ATRA) и цемиплимаба у пациентов с лейомиосаркомой поздних стадий

Критерии включения:

• Возраст ≥18 лет
• Подтвержденная метастатическая или местно-распространенная неоперабельная лейомиосаркома (ЛМС)
• Измеримое заболевание на основе RECIST 1.1. (По крайней мере одно целевое поражение)
• Пациенты должны были получить стандартную химиотерапию. Никаких ограничений для предыдущих линий терапии.
• Допускается предшествующая терапия, направленная на PD-1 и/или PD-L1. Минимальный период выведения составляет 3 недели для пембролизумаба, ниволумаба, дурвалумаба, 4 недели для ипилимумаба.
• Статус производительности ECOG 0-2.

• Адекватная функция органа, как определено ниже.

  • Абсолютное число нейтрофилов (АНК) ≥ 1500/мкл, гемоглобин ≥9 г/дл (при соответствии этому критерию пациентам может быть проведено переливание крови), лимфоциты ≥ 500/мкл, тромбоциты ≥ 100 000/мкл
  • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 X верхняя граница нормы (ВГН) или измеренный или рассчитанный клиренс креатинина (CrCl) ≥ 60 мл/мин для пациентов с уровнем креатинина > 1,5 X ВГН (скорость клубочковой фильтрации [СКФ] также можно использовать вместо креатинина или CrCl)
  • Общий сывороточный билирубин ≤ 1,5 x ВГН или прямой билирубин ≤ ВГН для пациентов с уровнем общего билирубина > 1,5 x ВГН. У пациентов с известной болезнью Жильбера сывороточный билирубин ≤ 3 X ULN
  • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 X ВГН или ≤ 5 X ВГН для пациентов с метастазами в печени
  • альбумин ≥ 2,5 г/дл
  • Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) ≤1,5 ​​X ВГН, за исключением случаев, когда пациенты получают антикоагулянтную терапию, при условии, что ПВ или ЧТВ находятся в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов.
  • Активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) ≤1,5 ​​x ВГН, за исключением случаев, когда пациенты получают антикоагулянтную терапию, пока ПВ или ЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов.
• Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 6 месяцев.
• Готов соблюдать процедуры обучения
• Пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный результат беременности в моче или сыворотке крови в течение 14 дней до приема первой дозы исследуемого препарата. Если анализ мочи положительный или отрицательный результат не может быть подтвержден, потребуется сывороточный тест на беременность.
• Будьте готовы и способны понять и подписать письменный документ об информированном согласии.
• Умение глотать и сохранять пероральные препараты.
• В этом исследовании могут участвовать ВИЧ-инфицированные пациенты, получающие эффективную антиретровирусную терапию с неопределяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 6 месяцев. Тестирование не показано пациентам без известного анамнеза ВИЧ.
• У пациентов с признаками хронического вирусного гепатита В (ВГВ) вирусная нагрузка ВГВ должна быть неопределяемой при супрессивной терапии, если она показана. Тестирование не показано пациентам без известного анамнеза ВГВ.
• Пациенты с историей инфекции вирусом гепатита С (ВГС) должны пройти лечение и вылечиться. Тестирование не показано пациентам без известного анамнеза ВГС.

Критерий исключения:

• В настоящее время участвует и получает исследуемую терапию или участвовал в исследовании исследуемого препарата и получал исследуемую терапию или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель после первой дозы лечения.

• Активное или в анамнезе аутоиммунное заболевание или иммунодефицит, включая, помимо прочего, миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительные заболевания кишечника, синдром антифосфолипидных антител, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре. или рассеянный склероз, за ​​следующими исключениями:

  • В исследовании могут участвовать пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, стабильные на приеме тироидозамещающего гормона.
  • К участию в исследовании допускаются пациенты с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, принимающие инсулин.

  • Пациенты с экземой, псориазом, хроническим лишаем или витилиго только с дерматологическими проявлениями (например, исключаются пациенты с псориатическим артритом) допускаются к участию в исследовании при соблюдении всех следующих условий:

    • Сыпь должна покрывать ≤ 10% площади поверхности тела.
    • Заболевание хорошо контролируется на исходном уровне и требует только местных кортикостероидов низкой активности.
    • В течение предыдущих 12 месяцев не возникало острых обострений основного заболевания, требующих псоралена плюс ультрафиолетового излучения А, метотрексата, ретиноидов, биологических агентов, пероральных ингибиторов кальциневрина или высокоактивных или пероральных кортикостероидов.
• Имеет диагноз иммунодефицита или получает системную стероидную терапию в дозах > 10 мг преднизолона или его эквивалента или другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 14 дней до приема первой дозы пробного лечения.
• Цирроз печени (класс B по Чайлд-Пью или хуже) или цирроз печени с печеночной энцефалопатией в анамнезе или клинически значимым асцитом, возникшим в результате цирроза печени. Клинически значимый асцит определяется как асцит, вызванный циррозом печени, требующий увеличения дозы диуретиков или парацентеза.
• Имеет симптоматические метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозный менингит. Пациенты с бессимптомными поражениями ЦНС будут иметь право на участие, если лечащий врач сочтет это целесообразным. Пациенты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что у них будет стабильный неврологический статус в течение как минимум 2 недель после завершения радикальной терапии. Пациенты могут принимать кортикостероиды (≤ 10 мг эквивалента преднизолона) для контроля метастазов в головной мозг, если они принимали стабильную дозу в течение 2 недель (14 дней) до начала исследуемого лечения и у них нет клинических симптомов. Это исключение не включает карциноматозный менингит, который исключается независимо от клинической стабильности.

• Беременность, кормление грудью или намерение забеременеть во время исследуемого лечения или в течение 180 дней для Цемиплимаба после последней дозы исследуемого препарата.

  • Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат сывороточного теста на беременность в течение 14 дней до начала исследуемого лечения.
  • Женщинам детородного возраста следует использовать высокоэффективную контрацепцию во время лечения Цемиплимабом и в течение как минимум 6 месяцев после приема последней дозы Цемиплимаба.

• Любой пациент, у которого наблюдалась неприемлемая токсичность при предшествующей терапии ингибиторами контрольных точек, как описано ниже:

  1. ≥ AE степени 3, связанное с ингибитором контрольной точки.
  2. Продолжающиеся иммунозависимые НЯ ≥ 2 степени, связанные с ингибитором контрольных точек, за исключением эндокринной токсичности, подробно описанной ниже.
  3. НЯ со стороны ЦНС, глаз или сердца любой степени тяжести, связанные с ингибитором контрольной точки. * ПРИМЕЧАНИЕ. Пациентам с предшествующими или продолжающимися эндокринными НЯ разрешается участвовать в исследовании, если они стабильно получают соответствующую заместительную терапию и не имеют симптомов.
• Мигрень в анамнезе, требующая лечения в течение 3 месяцев после включения в исследование.

• Идиопатический фиброз легких в анамнезе, организующаяся пневмония (например, облитерирующий бронхиолит), лекарственный пневмонит или идиопатический пневмонит, или признаки активного пневмонита при скрининговой компьютерной томографии (КТ) грудной клетки.

  • Допускается наличие в анамнезе радиационного пневмонита в радиационном поле (фиброз).
• Серьезное сердечно-сосудистое заболевание (например, заболевание сердца II или более высокой степени по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения) в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения, нестабильная аритмия или нестабильная стенокардия.
• Крупная хирургическая процедура, за исключением диагностической, в течение 8 недель до начала исследуемого лечения или ожидание необходимости крупной хирургической процедуры во время исследования.
• Лечение терапевтическими пероральными или внутривенными антибиотиками в течение 2 недель до начала исследуемого лечения. В исследовании могут участвовать пациенты, получающие профилактические антибиотики (например, для предотвращения инфекции мочевыводящих путей или обострения хронической обструктивной болезни легких).
• Предыдущая трансплантация аллогенных стволовых клеток или твердых органов
• Живые аттенуированные вакцины (например, FluMist®) запрещены в течение 4 недель до начала исследуемого лечения, во время лечения Цемиплимабом и в течение 5 месяцев после приема последней дозы Цемиплимаба.
• Современное лечение гепатита В с помощью противовирусной терапии
• Ранее проходил химиотерапию, иммунотерапию, таргетную низкомолекулярную терапию или лучевую терапию в течение 2 недель до исследования. День 1.
• В анамнезе тяжелые аллергические анафилактические реакции на человеческие антитела.
• Известная гиперчувствительность к продуктам клеток яичников китайского хомячка или к любому компоненту препарата Цемиплимаб.
• Известная аллергия или гиперчувствительность к любому компоненту ATRA.
• Имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо состоянии, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию пациента на протяжении всего исследования или участие не в лучших интересах пациента, по мнению лечащего исследователя.