Eine Phase-II-Studie zu All-Trans-Retinsäure (ATRA) und Cemiplimab bei Patienten mit fortgeschrittenem Leiomyosarkom

Einschlusskriterien:

• Alter ≥18 Jahre
• Bestätigtes metastasiertes oder lokal fortgeschrittenes – inoperables Leiomyosarkom (LMS)
• Messbare Krankheit basierend auf RECIST 1.1. (Mindestens eine Zielläsion)
• Die Patienten müssen eine Standard-Chemotherapie erhalten haben. Keine Grenzen für bisherige Therapielinien.
• Vorherige PD-1- und/oder PD-L1-gerichtete Therapien sind zulässig. Minimale Auswaschzeit von 3 Wochen für Pembrolizumab, Nivolumab, Durvalumab, 4 Wochen für Ipilimumab.
• ECOG-Leistungsstatus von 0-2.

• Angemessene Organfunktion, wie unten definiert.

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500/mcL, Hämoglobin ≥9 g/dL (Patienten können eine Transfusion erhalten, um dieses Kriterium zu erfüllen), Lymphozyten ≥ 500/mcL, Blutplättchen ≥ 100.000/mcL
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 60 ml/min für Patienten mit Kreatininspiegeln > 1,5 x ULN (anstelle von Kreatinin kann auch die glomeruläre Filtrationsrate [GFR] verwendet werden). oder CrCl)
  • Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 x ULN oder direktes Bilirubin ≤ ULN für Patienten mit Gesamtbilirubinwerten > 1,5 x ULN. Bei Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit: Serumbilirubin ≤ 3 X ULN
  • Aspartataminotransferase (AST) und Alanintransaminase (ALT) ≤ 2,5 X ULN oder ≤ 5 X ULN bei Patienten mit Lebermetastasen
  • Albumin ≥ 2,5 g/dl
  • International Normalised Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegen
  • Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegen
• Voraussichtliche Lebenserwartung von ≥ 6 Monaten.
• Bereit, die Studienabläufe einzuhalten
• Bei Patientinnen im gebärfähigen Alter sollte innerhalb von 14 Tagen vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation eine negative Urin- oder Serumschwangerschaft vorliegen. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serumschwangerschaftstest erforderlich.
• Seien Sie bereit und in der Lage, die schriftliche Einverständniserklärung zu verstehen und zu unterschreiben.
• Fähigkeit, orale Medikamente zu schlucken und aufzubewahren.
• Für diese Studie kommen HIV-infizierte Patienten unter wirksamer antiretroviraler Therapie mit nicht nachweisbarer Viruslast innerhalb von 6 Monaten in Frage. Für Patienten ohne bekannte HIV-Vorgeschichte ist ein Test nicht angezeigt.
• Bei Patienten mit Anzeichen einer chronischen Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion muss die HBV-Viruslast unter einer supprimierenden Therapie, sofern angezeigt, nicht nachweisbar sein. Für Patienten ohne bekannte HBV-Vorgeschichte sind Tests nicht angezeigt.
• Patienten mit einer Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion in der Vorgeschichte müssen behandelt und geheilt worden sein. Für Patienten ohne bekannte HCV-Vorgeschichte ist ein Test nicht angezeigt.

Ausschlusskriterien:

• Nimmt derzeit an einer Studientherapie teil und erhält diese oder hat an einer Studie zu einem Prüfpräparat teilgenommen und innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Behandlungsdosis eine Studientherapie erhalten oder ein Prüfgerät verwendet.

• Aktive oder frühere Autoimmunerkrankung oder Immunschwäche, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom oder Multiple Sklerose mit folgenden Ausnahmen:

  • Für die Studie geeignet sind Patienten mit einer autoimmunbedingten Hypothyreose in der Vorgeschichte, die stabil mit Schilddrüsenersatzhormonen behandelt werden
  • An der Studie können Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus teilnehmen, die eine Insulintherapie erhalten.

  • Patienten mit Ekzemen, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo mit ausschließlich dermatologischen Manifestationen (z. B. Patienten mit Psoriasis-Arthritis sind ausgeschlossen) sind für die Studie geeignet, sofern alle folgenden Bedingungen erfüllt sind:

    • Der Ausschlag muss ≤ 10 % der Körperoberfläche bedecken
    • Die Krankheit ist zu Beginn gut kontrolliert und erfordert nur niedrigwirksame topische Kortikosteroide
    • In den letzten 12 Monaten traten keine akuten Exazerbationen der Grunderkrankung auf, die Psoralen plus UV-A-Strahlung, Methotrexat, Retinoide, biologische Wirkstoffe, orale Calcineurin-Inhibitoren oder hochwirksame oder orale Kortikosteroide erforderten
• Hat eine Diagnose einer Immunschwäche oder erhält innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Probebehandlung eine systemische Steroidtherapie in Dosen > 10 mg Prednison oder Äquivalent oder eine andere Form einer immunsuppressiven Therapie.
• Zirrhose (Child-Pugh B oder schlimmer) oder Zirrhose mit hepatischer Enzephalopathie in der Vorgeschichte oder klinisch bedeutsamem Aszites infolge einer Zirrhose. Klinisch bedeutsamer Aszites ist definiert als Aszites aufgrund einer Zirrhose, der eine Erhöhung der Dosierung von Diuretika oder eine Parazentese erfordert.
• Hat symptomatische Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS) und/oder eine karzinomatöse Meningitis. Patienten mit asymptomatischen ZNS-Läsionen sind teilnahmeberechtigt, wenn der behandelnde Arzt dies für angemessen hält. Patienten mit vorbehandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie seit mindestens 2 Wochen nach Abschluss der definitiven Therapie einen stabilen neurologischen Status haben. Patienten können Kortikosteroide (≤ 10 mg Prednison-Äquivalent) zur Kontrolle von Hirnmetastasen erhalten, wenn sie vor Beginn der Studienbehandlung 2 Wochen (14 Tage) lang eine stabile Dosis erhalten haben und klinisch asymptomatisch sind. Diese Ausnahme umfasst nicht die karzinomatöse Meningitis, die unabhängig von der klinischen Stabilität ausgeschlossen ist.

• Schwangerschaft oder Stillzeit oder Schwangerschaftsabsicht während der Studienbehandlung oder innerhalb von 180 Tagen für Cemiplimab nach der letzten Dosis der Studienbehandlung

  • Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung ein negatives Serumschwangerschaftstestergebnis vorliegen.
  • Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Cemiplimab und für mindestens 6 Monate nach der letzten Cemiplimab-Dosis eine hochwirksame Empfängnisverhütung anwenden.

• Jeder Patient, bei dem bei einer vorherigen Checkpoint-Inhibitor-Therapie eine inakzeptable Toxizität aufgetreten ist, wie unten beschrieben:

  1. ≥ Grad 3 UE im Zusammenhang mit Checkpoint-Inhibitor.
  2. Andauernde immunvermittelte UE ≥ Grad 2 im Zusammenhang mit Checkpoint-Inhibitoren, mit Ausnahme endokriner Toxizitäten, wie unten beschrieben.
  3. ZNS-, Augen- oder Herz-AE jeglichen Grades im Zusammenhang mit dem Checkpoint-Inhibitor. * HINWEIS: Patienten mit einer früheren oder anhaltenden endokrinen UE können sich einschreiben, wenn sie eine geeignete Ersatztherapie stabil erhalten und asymptomatisch sind.
• Vorgeschichte von behandlungsbedürftigen Migräneattacken innerhalb von 3 Monaten nach Studienbeginn.

• Vorgeschichte einer idiopathischen Lungenfibrose, einer sich entwickelnden Lungenentzündung (z. B. Bronchiolitis obliterans), einer medikamenteninduzierten Pneumonitis oder einer idiopathischen Pneumonitis oder Hinweise auf eine aktive Pneumonitis bei der Screening-Computertomographie (CT) des Brustkorbs

  • Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose) ist zulässig.
• Signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankung (z. B. Herzerkrankung der Klasse II oder höher der New York Heart Association, Myokardinfarkt oder zerebrovaskulärer Unfall) innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung, instabile Arrhythmie oder instabile Angina pectoris
• Größerer chirurgischer Eingriff, außer zur Diagnose, innerhalb von 8 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder Erwartung der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs während der Studie
• Behandlung mit therapeutischen oralen oder intravenösen Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung. An der Studie können Patienten teilnehmen, die prophylaktisch Antibiotika erhalten (z. B. zur Vorbeugung einer Harnwegsinfektion oder einer Verschlimmerung einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung).
• Vorherige allogene Stammzell- oder Organtransplantation
• Abgeschwächte Lebendimpfstoffe (z. B. FluMist®) sind innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung, während der Behandlung mit Cemiplimab und für 5 Monate nach der letzten Dosis von Cemiplimab verboten.
• Aktuelle Behandlung mit antiviraler Therapie für HBV
• Hat innerhalb von 2 Wochen vor Studientag 1 zuvor eine Chemotherapie, Immuntherapie, gezielte Therapie mit kleinen Molekülen oder Strahlentherapie erhalten
• Vorgeschichte schwerer allergischer anaphylaktischer Reaktionen auf menschliche Antikörper.
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Eierstockzellprodukte des chinesischen Hamsters oder gegen einen Bestandteil der Cemiplimab-Formulierung
• Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile von ATRA
• Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen könnte, die Teilnahme des Patienten während der gesamten Dauer der Studie beeinträchtigen könnte oder nicht im besten Interesse des Patienten an der Teilnahme liegt, nach Meinung des behandelnden Prüfarztes.