全反式视黄酸 (ATRA) 和 Cemiplimab 在晚期平滑肌肉瘤患者中的 II 期研究

纳入标准：

• 年龄≥18岁
• 确诊转移性或局部晚期 - 不可切除的平滑肌肉瘤 (LMS)
• 基于 RECIST 1.1 的可测量疾病。 （至少一个目标病灶）
• 患者必须接受过标准护理化疗。 对先前的治疗没有限制。
• 允许先前的 PD-1 和/或 PD-L1 定向治疗。 Pembrolizumab、Nivolumab、Durvalumab 的最短清洗期为 3 周，Ipilimumab 的最短清洗期为 4 周。
• ECOG表现状态为0-2。

• 足够的器官功能，定义如下。

  • 绝对中性粒细胞计数 (ANC) ≥ 1,500 /mcL，血红蛋白 ≥9 g/dL（患者可通过输血达到此标准），淋巴细胞 ≥ 500/mcL，血小板 ≥ 100,000/mcL
  • 对于肌酐水平 > 1.5 X ULN 的患者，血清肌酐 ≤ 1.5 X 正常上限 (ULN) 或测量或计算的肌酐清除率 (CrCl) ≥ 60 mL/min（肾小球滤过率 [GFR] 也可用于代替肌酐或氯化铬）
  • 对于总胆红素水平 > 1.5 X ULN 的患者，血清总胆红素 ≤ 1.5 X ULN 或直接胆红素 ≤ ULN。 对于已知患有吉尔伯特病、血清胆红素≤ 3 X ULN 的患者
  • 天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 2.5 X ULN 或 ≤ 5 X ULN（肝转移患者）
  • 白蛋白≥2.5克/分升
  • 国际标准化比值 (INR) 或凝血酶原时间 (PT) ≤1.5 X ULN，除非患者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 PTT 处于抗凝剂预期使用的治疗范围内
  • 活化部分凝血活酶时间 (aPTT) ≤1.5 X ULN，除非患者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 PTT 处于抗凝剂预期使用的治疗范围内
• 预期寿命≥6个月。
• 愿意遵守学习程序
• 有生育能力的女性患者在接受第一剂研究药物之前 14 天内尿液或血清妊娠应呈阴性。 如果尿检呈阳性或无法确诊为阴性，则需要进行血清妊娠试验。
• 愿意并能够理解并签署书面知情同意书。
• 吞咽和保留口服药物的能力。
• 接受有效抗逆转录病毒治疗且在 6 个月内病毒载量检测不到的 HIV 感染患者有资格参加本试验。 不适合没有已知 HIV 病史的患者进行检测。
• 对于有慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染证据的患者，如果需要的话，在抑制治疗中必须检测不到 HBV 病毒载量。 对于没有已知乙型肝炎病史的患者不适合进行检测。
• 有丙型肝​​炎病毒（HCV）感染史的患者必须已接受治疗并治愈。 不适合没有已知 HCV 病史的患者进行检测。

排除标准：

• 目前正在参与并接受研究治疗，或已参与研究药物的研究并接受研究治疗，或在首次治疗剂量 4 周内使用研究装置。

• 自身免疫性疾病或免疫缺陷的活动期或病史，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、抗磷脂抗体综合征、韦格纳肉芽肿、干燥综合征、吉兰-巴利综合征，或多发性硬化症，但以下情况除外：

  • 有自身免疫相关甲状腺功能减退病史且甲状腺替代激素稳定的患者有资格参加该研究
  • 接受胰岛素治疗且病情得到控制的 1 型糖尿病患者有资格参加该研究。

  • 患有湿疹、银屑病、慢性单纯性苔藓或仅具有皮肤病表现的白癜风患者（例如，排除银屑病关节炎患者），只要满足以下所有条件，就有资格参加本研究：

    • 皮疹必须覆盖 ≤ 10% 的身体表面积
    • 疾病在基线时得到良好控制，仅需要低效外用皮质类固醇
    • 在过去 12 个月内，未出现需要补骨脂素加紫外线 A 辐射、甲氨蝶呤、类维生素A、生物制剂、口服钙调神经磷酸酶抑制剂或高效或口服皮质类固醇的基础疾病急性加重的情况
• 诊断为免疫缺陷或在首次试验治疗前 14 天内正在接受剂量 > 10 mg 泼尼松或同等剂量的全身类固醇治疗或其他形式的免疫抑制治疗。
• 肝硬化（Child-Pugh B 或更严重）或有肝性脑病病史的肝硬化或肝硬化引起的有临床意义的腹水。 具有临床意义的腹水被定义为需要增加利尿剂剂量或腹腔穿刺术的肝硬化腹水。
• 有症状的中枢神经系统 (CNS) 转移和/或癌性脑膜炎。 如果治疗医生认为合适，无症状中枢神经系统病变的患者将符合资格。 既往接受过脑转移治疗的患者可以参加，前提是他们在完成最终治疗后至少 2 周内保持稳定的神经状态。 如果患者在研究治疗开始前已使用稳定剂量 2 周（14 天）且临床无症状，则可以使用皮质类固醇（≤ 10 mg 泼尼松当量）来控制脑转移。 此例外不包括癌性脑膜炎，无论临床稳定性如何，癌性脑膜炎均被排除。

• 在研究治疗期间或在最后一剂研究治疗后 180 天内怀孕或母乳喂养或有意怀孕

  • 有生育能力的女性在开始研究治疗前 14 天内血清妊娠试验结果必须为阴性。
  • 育龄妇女在使用 Cemiplimab 治疗期间以及最后一次服用 Cemiplimab 后至少 6 个月内应采取高效避孕措施。

• 任何在之前的检查点抑制剂治疗中经历过不可接受的毒性的患者，如下所述：

  1. ≥ 3 级 AE 与检查点抑制剂相关。
  2. 与检查点抑制剂相关的持续 ≥ 2 级免疫相关 AE，内分泌毒性除外，如下所述。
  3. 与检查点抑制剂相关的任何级别的中枢神经系统、眼部或心脏 AE。 * 注意：患有既往或正在进行的内分泌 AE 的患者如果能够稳定地维持适当的替代治疗且无症状，则可以参加。
• 进入研究后 3 个月内有需要治疗的偏头痛病史。

• 有特发性肺纤维化、机化性肺炎（例如闭塞性细支气管炎）、药物性肺炎或特发性肺炎病史，或胸部计算机断层扫描 (CT) 扫描显示活动性肺炎证据

  • 允许有放射野放射性肺炎病史（纤维化）。
• 开始研究治疗前 6 个月内患有严重心血管疾病（例如纽约心脏病协会 II 级或以上心脏病、心肌梗塞或脑血管意外）、不稳定心律失常或不稳定心绞痛
• 在开始研究治疗前 8 周内进行过除诊断以外的主要外科手术，或预期在研究期间需要进行主要外科手术
• 在开始研究治疗前 2 周内使用治疗性口服或静脉注射抗生素进行治疗。 接受预防性抗生素（例如，预防尿路感染或慢性阻塞性肺病恶化）的患者有资格参加该研究。
• 既往同种异体干细胞或实体器官移植
• 在开始研究治疗前 4 周内、使用 Cemiplimab 治疗期间以及最后一剂 Cemiplimab 后 5 个月内，禁止使用减毒活疫苗（例如 FluMist®）。
• 目前针对乙型肝炎的抗病毒治疗
• 研究前 2 周内曾接受过化疗、免疫治疗、靶向小分子治疗或放射治疗 第 1 天
• 对人类抗体有严重过敏性过敏反应史。
• 已知对中国仓鼠卵巢细胞产品或 Cemiplimab 配方中的任何成分过敏
• 已知对 ATRA 的任何成分过敏或超敏反应
• 有任何可能混淆试验结果、干扰患者在整个试验期间参与或不符合患者最佳利益的任何病症、治疗或实验室异常的病史或当前证据，根据治疗研究者的意见。