Um estudo de fase II de ácido retinóico totalmente trans (ATRA) e cemiplimabe em pacientes com leiomiossarcoma avançado

Critério de inclusão:

• Idade ≥18 anos
• Leiomiossarcoma irressecável (LMS) metastático confirmado ou localmente avançado
• Doença mensurável com base em RECIST 1.1. (Pelo menos uma lesão-alvo)
• Os pacientes devem ter recebido quimioterapia padrão. Não há limites para linhas de terapia anteriores.
• Terapias anteriores direcionadas a PD-1 e/ou PD-L1 são permitidas. Período mínimo de eliminação de 3 semanas para Pembrolizumabe, Nivolumabe, Durvalumabe, 4 semanas para Ipilimumabe.
• Status de desempenho ECOG de 0-2.

• Função orgânica adequada, conforme definido abaixo.

  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1.500 /mcL, hemoglobina ≥9 g/dL (os pacientes podem receber transfusão para atender a este critério), linfócitos ≥ 500/mcL, plaquetas ≥ 100.000/mcL
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 X limite superior do normal (ULN) ou depuração de creatinina medida ou calculada (CrCl) ≥ 60 mL/min para pacientes com níveis de creatinina > 1,5 X LSN (taxa de filtração glomerular [TFG] também pode ser usada no lugar da creatinina ou CrCl)
  • Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 X LSN ou bilirrubina direta ≤ LSN para pacientes com níveis de bilirrubina total > 1,5 X LSN. Para pacientes com doença de Gilbert conhecida, bilirrubina sérica ≤ 3 X LSN
  • Aspartato aminotransferase (AST) e alanina transaminase (ALT) ≤ 2,5 X LSN ou ≤ 5 X LSN para pacientes com metástases hepáticas
  • albumina ≥ 2,5 g/dL
  • Razão Normalizada Internacional (INR) ou Tempo de Protrombina (TP) ≤1,5 ​​X LSN, a menos que os pacientes estejam recebendo terapia anticoagulante, desde que o TP ou o PTT estejam dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes
  • Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤1,5 ​​X LSN, a menos que os pacientes estejam recebendo terapia anticoagulante, desde que o TP ou o PTT estejam dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes
• Expectativa de vida prevista de ≥ 6 meses.
• Disposto a cumprir os procedimentos do estudo
• Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem apresentar gravidez negativa na urina ou no soro 14 dias antes de receber a primeira dose da medicação do estudo. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste sérico de gravidez.
• Esteja disposto e seja capaz de compreender e assinar o documento de consentimento informado por escrito.
• Capacidade de engolir e reter medicamentos orais.
• Pacientes infectados pelo HIV em terapia antirretroviral eficaz com carga viral indetectável dentro de 6 meses são elegíveis para este estudo. Teste não indicado para pacientes sem histórico conhecido de HIV.
• Para pacientes com evidência de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (VHB), a carga viral do VHB deve ser indetectável na terapia supressiva, se indicada. Teste não indicado para pacientes sem história conhecida de HBV.
• Pacientes com histórico de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) devem ter sido tratados e curados. Teste não indicado para pacientes sem história conhecida de HCV.

Critério de exclusão:

• Está atualmente participando e recebendo a terapia do estudo ou participou de um estudo de um agente experimental e recebeu a terapia do estudo ou usou um dispositivo experimental dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento.

• Ativo ou histórico de doença autoimune ou deficiência imunológica, incluindo, entre outros, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal, síndrome do anticorpo antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré ou esclerose múltipla com as seguintes exceções:

  • Pacientes com histórico de hipotireoidismo autoimune que estão estáveis ​​com o hormônio de reposição da tireoide são elegíveis para o estudo
  • Pacientes com diabetes mellitus tipo 1 controlado que estão em regime de insulina são elegíveis para o estudo.

  • Pacientes com eczema, psoríase, líquen simples crônico ou vitiligo apenas com manifestações dermatológicas (por exemplo, pacientes com artrite psoriática são excluídos) são elegíveis para o estudo, desde que todas as condições a seguir sejam atendidas:

    • A erupção cutânea deve cobrir ≤ 10% da área de superfície corporal
    • A doença está bem controlada no início e requer apenas corticosteroides tópicos de baixa potência
    • Nenhuma ocorrência de exacerbações agudas da condição subjacente que necessitem de psoraleno mais radiação ultravioleta A, metotrexato, retinóides, agentes biológicos, inibidores de calcineurina orais ou corticosteróides orais ou de alta potência nos últimos 12 meses
• Tem diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia com esteróides sistêmicos em doses> 10 mg de prednisona ou equivalente ou outra forma de terapia imunossupressora nos 14 dias anteriores à primeira dose do tratamento experimental.
• Cirrose (Child-Pugh B ou pior) ou cirrose com história de encefalopatia hepática ou ascite clinicamente significativa resultante de cirrose. Ascite clinicamente significativa é definida como ascite por cirrose que requer dosagem crescente de diuréticos ou paracentese.
• Apresenta metástases sintomáticas no sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa. Pacientes com lesões assintomáticas do SNC serão elegíveis se considerado apropriado pelo médico assistente. Pacientes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar, desde que tenham apresentado estado neurológico estável por pelo menos 2 semanas após a conclusão da terapia definitiva. Os pacientes podem estar tomando corticosteróides (≤ 10 mg de prednisona equivalente) para controlar metástases cerebrais se estiverem tomando uma dose estável por 2 semanas (14 dias) antes do início do tratamento do estudo e estiverem clinicamente assintomáticos. Esta exceção não inclui a meningite carcinomatosa, que é excluída independentemente da estabilidade clínica.

• Gravidez ou amamentação ou intenção de engravidar durante o tratamento do estudo ou dentro de 180 dias para Cemiplimabe após a dose final do tratamento do estudo

  • Mulheres com potencial para engravidar devem ter um resultado negativo no teste sérico de gravidez nos 14 dias anteriores ao início do tratamento do estudo.
  • Contracepção altamente eficaz deve ser utilizada em mulheres com potencial para engravidar durante o tratamento com Cemiplimab e durante pelo menos 6 meses após a última dose de Cemiplimab.

• Qualquer paciente que tenha apresentado toxicidade inaceitável em terapia anterior com inibidor de checkpoint, conforme detalhado abaixo:

  1. ≥ EA de grau 3 relacionado ao inibidor de checkpoint.
  2. EA contínuo ≥ Grau 2 relacionado ao sistema imunológico associado ao inibidor de checkpoint, com exceção de toxicidades endócrinas, conforme detalhado abaixo.
  3. EA do SNC, ocular ou cardíaco de qualquer grau relacionado ao inibidor de checkpoint. * NOTA: Pacientes com EA endócrino anterior ou em andamento podem se inscrever se forem mantidos de forma estável com terapia de reposição apropriada e forem assintomáticos.
• História de enxaquecas que requerem tratamento dentro de 3 meses após a entrada no estudo.

• História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização (por exemplo, bronquiolite obliterante), pneumonite induzida por medicamentos ou pneumonite idiopática, ou evidência de pneumonite ativa na triagem de tomografia computadorizada (TC) de tórax

  • História de pneumonite por radiação no campo de radiação (fibrose) é permitida.
• Doença cardiovascular significativa (como doença cardíaca classe II ou superior da New York Heart Association, infarto do miocárdio ou acidente cerebrovascular) nos 6 meses anteriores ao início do tratamento do estudo, arritmia instável ou angina instável
• Procedimento cirúrgico importante, exceto para diagnóstico, dentro de 8 semanas antes do início do tratamento do estudo, ou antecipação da necessidade de um procedimento cirúrgico importante durante o estudo
• Tratamento com antibióticos terapêuticos orais ou intravenosos nas 2 semanas anteriores ao início do tratamento do estudo. Pacientes que recebem antibióticos profiláticos (por exemplo, para prevenir uma infecção do trato urinário ou exacerbação de doença pulmonar obstrutiva crônica) são elegíveis para o estudo.
• Transplante prévio de células-tronco alogênicas ou órgãos sólidos
• Vacinas vivas atenuadas (por exemplo, FluMist®) são proibidas nas 4 semanas anteriores ao início do tratamento do estudo, durante o tratamento com Cemiplimabe e por 5 meses após a última dose de Cemiplimabe.
• Tratamento atual com terapia antiviral para HBV
• Teve quimioterapia, imunoterapia, terapia direcionada de pequenas moléculas ou radioterapia nas 2 semanas anteriores ao dia 1 do estudo
• História de reações alérgicas anafiláticas graves a anticorpos humanos.
• Hipersensibilidade conhecida a produtos de células de ovário de hamster chinês ou a qualquer componente da formulação de Cemiplimabe
• Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer componente do ATRA
• Tem histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do paciente durante toda a duração do estudo ou que não seja do melhor interesse do paciente participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.