Un estudio de fase II del ácido totalmente transretinoico (ATRA) y cemiplimab en pacientes con leiomiosarcoma avanzado

Criterios de inclusión:

• Edad ≥18 años
• Leiomiosarcoma irresecable (LMS) metastásico o localmente avanzado confirmado
• Enfermedad medible basada en RECIST 1.1. (Al menos una lesión diana)
• Los pacientes deben haber recibido quimioterapia de atención estándar. No hay límites a líneas de terapia anteriores.
• Se permiten terapias previas dirigidas por PD-1 y/o PD-L1. Período de lavado mínimo de 3 semanas para Pembrolizumab, Nivolumab, Durvalumab, 4 semanas para Ipilimumab.
• Estado funcional ECOG de 0-2.

• Función adecuada de los órganos, tal como se define a continuación.

  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500/mcL, hemoglobina ≥9 g/dL (los pacientes pueden recibir transfusión para cumplir con este criterio), linfocitos ≥ 500/mcL, plaquetas ≥ 100 000/mcL
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 X el límite superior normal (LSN) o aclaramiento de creatinina (CrCl) medido o calculado ≥ 60 ml/min para pacientes con niveles de creatinina > 1,5 X LSN (la tasa de filtración glomerular [TFG] también se puede utilizar en lugar de la creatinina o ClCr)
  • Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 X LSN o bilirrubina directa ≤ LSN para pacientes con niveles de bilirrubina total > 1,5 X LSN. Para pacientes con enfermedad de Gilbert conocida, bilirrubina sérica ≤ 3 X LSN
  • Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina transaminasa (ALT) ≤ 2,5 X LSN o ≤ 5 X LSN para pacientes con metástasis hepáticas
  • albúmina ≥ 2,5 g/dl
  • Relación normalizada internacional (INR) o tiempo de protrombina (PT) ≤1,5 ​​X LSN a menos que los pacientes estén recibiendo terapia anticoagulante, siempre y cuando el PT o el PTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes.
  • Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤1,5 ​​X LSN a menos que el paciente esté recibiendo terapia anticoagulante, siempre y cuando el PT o el PTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes.
• Esperanza de vida prevista de ≥ 6 meses.
• Dispuesto a cumplir con los procedimientos del estudio.
• Las pacientes mujeres en edad fértil deben tener un embarazo sérico o en orina negativo dentro de los 14 días anteriores a recibir la primera dosis del medicamento del estudio. Si la prueba de orina es positiva o no se puede confirmar que sea negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
• Estar dispuesto y ser capaz de comprender y firmar el documento de consentimiento informado por escrito.
• Capacidad para tragar y retener medicamentos orales.
• Los pacientes infectados por el VIH que reciben una terapia antirretroviral eficaz con una carga viral indetectable en un plazo de 6 meses son elegibles para este ensayo. Pruebas no indicadas para pacientes sin antecedentes conocidos de VIH.
• Para pacientes con evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con la terapia supresora, si está indicada. Pruebas no indicadas para pacientes sin antecedentes conocidos de VHB.
• Los pacientes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados. Pruebas no indicadas para pacientes sin antecedentes conocidos de VHC.

Criterio de exclusión:

• Actualmente participa y recibe la terapia del estudio o ha participado en un estudio de un agente en investigación y recibió la terapia del estudio o utilizó un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento.

• Activo o antecedentes de enfermedad autoinmune o deficiencia inmune, que incluyen, entre otros, miastenia gravis, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré. , o esclerosis múltiple con las siguientes excepciones:

  • Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo relacionado con el sistema autoinmune que se encuentran estables con la hormona de reemplazo tiroideo son elegibles para el estudio.
  • Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada que estén siguiendo un régimen de insulina son elegibles para el estudio.

  • Los pacientes con eccema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (p. ej., se excluyen los pacientes con artritis psoriásica) son elegibles para el estudio siempre que se cumplan todas las condiciones siguientes:

    • La erupción debe cubrir ≤ 10% de la superficie corporal
    • La enfermedad está bien controlada al inicio y sólo requiere corticosteroides tópicos de baja potencia.
    • No se han producido exacerbaciones agudas de la afección subyacente que requieran psoraleno más radiación ultravioleta A, metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina o corticosteroides orales o de alta potencia en los 12 meses anteriores.
• Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos en dosis> 10 mg de prednisona o equivalente u otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba.
• Cirrosis (Child-Pugh B o peor) o cirrosis con antecedentes de encefalopatía hepática o ascitis clínicamente significativa resultante de cirrosis. La ascitis clínicamente significativa se define como ascitis por cirrosis que requiere dosis crecientes de diuréticos o paracentesis.
• Tiene metástasis sintomáticas en el sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa. Los pacientes con lesiones asintomáticas del SNC serán elegibles si el médico tratante lo considera apropiado. Pueden participar pacientes con metástasis cerebrales previamente tratadas siempre que hayan tenido un estado neurológico estable durante al menos 2 semanas después de completar la terapia definitiva. Los pacientes pueden recibir corticosteroides (≤ 10 mg de equivalente de prednisona) para controlar las metástasis cerebrales si han recibido una dosis estable durante 2 semanas (14 días) antes del inicio del tratamiento del estudio y están clínicamente asintomáticos. Esta excepción no incluye la meningitis carcinomatosa, que se excluye independientemente de la estabilidad clínica.

• Embarazo o lactancia o intención de quedar embarazada durante el tratamiento del estudio o dentro de los 180 días para cemiplimab después de la dosis final del tratamiento del estudio.

  • Las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
  • Se deben utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces en mujeres en edad fértil durante el tratamiento con cemiplimab y durante al menos 6 meses después de la última dosis de cemiplimab.

• Cualquier paciente que haya experimentado una toxicidad inaceptable con una terapia previa con inhibidores de puntos de control como se detalla a continuación:

  1. EA ≥ Grado 3 relacionados con inhibidores de puntos de control.
  2. EA continuos relacionados con el sistema inmunitario ≥ Grado 2 asociados con inhibidores de puntos de control, con excepción de las toxicidades endocrinas que se detallan a continuación.
  3. EA del SNC, oculares o cardíacos de cualquier grado relacionados con el inhibidor del punto de control. * NOTA: Los pacientes con un EA endocrino previo o en curso pueden inscribirse si se mantienen de manera estable con una terapia de reemplazo adecuada y son asintomáticos.
• Antecedentes de migrañas que requieran tratamiento dentro de los 3 meses posteriores al ingreso al estudio.

• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (p. ej., bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos o neumonitis idiopática, o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada (TC) de tórax de detección.

  • Se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis).
• Enfermedad cardiovascular significativa (como clase II de la New York Heart Association o enfermedad cardíaca mayor, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular) dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio, arritmia inestable o angina inestable
• Procedimiento quirúrgico mayor, que no sea para diagnóstico, dentro de las 8 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el estudio.
• Tratamiento con antibióticos terapéuticos orales o intravenosos dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio. Los pacientes que reciben antibióticos profilácticos (p. ej., para prevenir una infección del tracto urinario o una exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica) son elegibles para el estudio.
• Trasplante alogénico previo de células madre u órganos sólidos
• Las vacunas vivas atenuadas (p. ej., FluMist®) están prohibidas dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, durante el tratamiento con cemiplimab y durante los 5 meses posteriores a la última dosis de cemiplimab.
• Tratamiento actual con terapia antiviral para el VHB
• Ha recibido previamente quimioterapia, inmunoterapia, terapia dirigida con moléculas pequeñas o radioterapia en las 2 semanas previas al día 1 del estudio.
• Historia de reacciones anafilácticas alérgicas graves a anticuerpos humanos.
• Hipersensibilidad conocida a los productos de células de ovario de hámster chino o a cualquier componente de la formulación de cemiplimab.
• Alergia o hipersensibilidad conocida a cualquier componente de ATRA
• Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anomalía de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del paciente durante toda la duración del ensayo o que no sea lo mejor para el paciente participar. en opinión del investigador tratante.