Badanie II fazy dotyczące kwasu all-trans-retinowego (ATRA) i cemiplimabu u pacjentów z zaawansowanym mięśniakomięsakiem gładkokomórkowym

Kryteria przyjęcia:

• Wiek ≥18 lat
• Potwierdzone przerzuty lub miejscowo zaawansowane – nieresekcyjny mięsak gładkokomórkowy (LMS)
• Choroba mierzalna w oparciu o RECIST 1.1. (Co najmniej jedna zmiana docelowa)
• Pacjenci musieli otrzymać standardową chemioterapię. Brak ograniczeń w stosunku do wcześniejszych linii terapii.
• Dozwolone są wcześniejsze terapie ukierunkowane na PD-1 i/lub PD-L1. Minimalny okres wypłukiwania wynosi 3 tygodnie dla pembrolizumabu, niwolumabu, durwalumabu, 4 tygodnie dla ipilimumabu.
• Stan wydajności ECOG 0-2.

• Odpowiednia czynność narządów, zgodnie z definicją poniżej.

  • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1500/mcL, hemoglobina ≥9 g/dL (w celu spełnienia tego kryterium pacjent może zostać poddany transfuzji), limfocyty ≥ 500/mcL, płytki krwi ≥ 100 000/mcL
  • Kreatynina w surowicy ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN) lub zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny (CrCl) ≥ 60 ml/min u pacjentów ze stężeniem kreatyniny > 1,5 x GGN (zamiast kreatyniny można również zastosować współczynnik filtracji kłębuszkowej [GFR] lub CrCl)
  • Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 1,5 x GGN lub bilirubina bezpośrednia ≤ GGN u pacjentów ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 1,5 x GGN. U pacjentów ze znaną chorobą Gilberta, stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 3 x GGN
  • Aminotransferaza asparaginianowa (AST) i transaminaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5 x GGN lub ≤ 5 x GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby
  • albumina ≥ 2,5 g/dl
  • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) ≤1,5 ​​x GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych
  • Czas częściowej tromboplastyny ​​aktywowanej (aPTT) ≤1,5 ​​x GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych
• Przewidywana długość życia ≥ 6 miesięcy.
• Chęć przestrzegania procedur studiowania
• Pacjentki w wieku rozrodczym powinny mieć ujemny wynik ciąży w moczu lub surowicy w ciągu 14 dni przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku. Jeżeli wynik badania moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić jego negatywnego wyniku, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy.
• Bądź chętny i zdolny do zrozumienia i podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.
• Zdolność do połykania i zatrzymywania leków doustnych.
• Do badania kwalifikują się pacjenci zakażeni wirusem HIV, poddawani skutecznej terapii przeciwretrowirusowej z niewykrywalnym wiremią w ciągu 6 miesięcy. Badanie nie jest wskazane u pacjentów bez znanej historii zakażenia wirusem HIV.
• W przypadku pacjentów z objawami przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) miano wirusa HBV musi być niewykrywalne podczas leczenia supresyjnego, jeśli jest to wskazane. Badanie nie jest wskazane u pacjentów bez znanej historii zakażenia HBV.
• Pacjenci, u których w przeszłości występowało zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV), muszą zostać poddani leczeniu i wyleczeniu. Badanie nie jest wskazane u pacjentów bez znanej historii zakażenia HCV.

Kryteria wyłączenia:

• Obecnie uczestniczy i otrzymuje badaną terapię lub brał udział w badaniu badanego środka i otrzymał badaną terapię lub stosował eksperymentalne urządzenie w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki leczenia.

• Czynna lub przebyta choroba autoimmunologiczna lub niedobór odporności, w tym między innymi miastenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zapalna jelit, zespół przeciwciał antyfosfolipidowych, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, zespół Guillain-Barré lub stwardnienie rozsiane z następującymi wyjątkami:

  • Do badania kwalifikują się pacjenci z niedoczynnością tarczycy o podłożu autoimmunologicznym w wywiadzie, którzy stabilnie przyjmują hormon zastępczy tarczycy
  • Do badania kwalifikują się pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu 1, którzy stosują insulinę.

  • Do badania kwalifikują się pacjenci cierpiący na egzemę, łuszczycę, liszaj pospolity lub bielactwo nabyte wyłącznie z objawami dermatologicznymi (np. wykluczeni są pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów), pod warunkiem spełnienia wszystkich poniższych warunków:

    • Wysypka musi obejmować ≤ 10% powierzchni ciała
    • Na początku leczenia choroba jest dobrze kontrolowana i wymagane są jedynie miejscowe kortykosteroidy o małej sile działania
    • Brak wystąpienia ostrego zaostrzenia choroby podstawowej wymagającego psoralenu i promieniowania ultrafioletowego A, metotreksatu, retinoidów, środków biologicznych, doustnych inhibitorów kalcyneuryny lub kortykosteroidów o dużej mocy lub doustnych kortykosteroidów w ciągu ostatnich 12 miesięcy
• Ma zdiagnozowany niedobór odporności lub otrzymuje ogólnoustrojową terapię steroidową w dawkach > 10 mg prednizonu lub równoważnej, bądź inną formę terapii immunosupresyjnej w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego.
• Marskość wątroby (klasa B w skali Child-Pugh lub gorsza) lub marskość wątroby z encefalopatią wątrobową w wywiadzie lub wodobrzusze o znaczeniu klinicznym wynikającym z marskości wątroby. Klinicznie istotne wodobrzusze definiuje się jako wodobrzusze spowodowane marskością wątroby, wymagające zwiększenia dawki leków moczopędnych lub paracentezy.
• Ma objawowe przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Pacjenci z bezobjawowymi zmianami w OUN będą kwalifikować się, jeśli lekarz prowadzący uzna to za stosowne. W badaniu mogą brać udział pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu, pod warunkiem, że ich stan neurologiczny jest stabilny przez co najmniej 2 tygodnie po zakończeniu ostatecznej terapii. Pacjenci mogą przyjmować kortykosteroidy (≤ 10 mg odpowiednika prednizonu) w celu kontroli przerzutów do mózgu, jeśli przyjmowali stałą dawkę przez 2 tygodnie (14 dni) przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem i nie mają objawów klinicznych. Wyjątek ten nie obejmuje rakowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, które jest wykluczane niezależnie od stabilności klinicznej.

• Ciąża lub karmienie piersią albo zamiar zajścia w ciążę w trakcie leczenia badanego lub w ciągu 180 dni w przypadku cemiplimabu po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku

  • Kobiety w wieku rozrodczym muszą uzyskać ujemny wynik testu ciążowego w surowicy w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia badanego.
  • Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować wysoce skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia cemiplimabem i przez co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki cemiplimabu.

• Każdy pacjent, u którego podczas wcześniejszej terapii inhibitorami punktów kontrolnych wystąpiła niedopuszczalna toksyczność, jak opisano poniżej:

  1. ≥ AE stopnia 3 związane z inhibitorem punktu kontrolnego.
  2. Trwające AE pochodzenia immunologicznego ≥ stopnia 2, związane z inhibitorem punktu kontrolnego, z wyjątkiem toksyczności endokrynologicznej opisanej poniżej.
  3. AE ze strony OUN, oka lub serca dowolnego stopnia związanego z inhibitorem punktu kontrolnego. * UWAGA: Do badania mogą zostać włączeni pacjenci z wcześniejszym lub trwającym hormonalnym zdarzeniem niepożądanym, jeśli stale otrzymują odpowiednią terapię zastępczą i nie wykazują objawów.
• Historia migreny wymagającej leczenia w ciągu 3 miesięcy od rozpoczęcia badania.

• Idiopatyczne zwłóknienie płuc w wywiadzie, organizujące zapalenie płuc (np. zarostowe zapalenie oskrzelików), polekowe zapalenie płuc lub idiopatyczne zapalenie płuc lub dowody aktywnego zapalenia płuc w badaniu przesiewowym tomografii komputerowej klatki piersiowej (CT)

  • Dopuszczalna jest historia popromiennego zapalenia płuc w polu promieniowania (zwłóknienie).
• Istotna choroba układu krążenia (taka jak choroba serca klasy II lub poważniejsza według New York Heart Association, zawał mięśnia sercowego lub incydent naczyniowo-mózgowy) w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia badanego, niestabilna arytmia lub niestabilna dławica piersiowa
• Poważny zabieg chirurgiczny, inny niż mający na celu postawienie diagnozy, w ciągu 8 tygodni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem lub przewidywaną koniecznością przeprowadzenia dużego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania
• Leczenie antybiotykami doustnymi lub dożylnymi w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem. Do badania kwalifikują się pacjenci otrzymujący profilaktycznie antybiotyki (np. w celu zapobiegania zakażeniom dróg moczowych lub zaostrzeniu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc).
• Wcześniejszy allogeniczny przeszczep komórek macierzystych lub narządu stałego
• Zabronione jest stosowanie żywych, atenuowanych szczepionek (np. FluMist®) w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem, w trakcie leczenia cemiplimabem i przez 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki cemiplimabu.
• Aktualne leczenie terapią przeciwwirusową HBV
• Pacjent przeszedł wcześniej chemioterapię, immunoterapię, celowaną terapię małocząsteczkową lub radioterapię w ciągu 2 tygodni przed dniem 1 badania
• Historia ciężkich alergicznych reakcji anafilaktycznych na ludzkie przeciwciała.
• Znana nadwrażliwość na produkty zawierające komórki jajnika chomika chińskiego lub na którykolwiek składnik preparatu Cemiplimab
• Znana alergia lub nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu ATRA
• ma historię lub aktualne dowody na jakikolwiek stan, terapię lub nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych, które mogłyby zakłócić wyniki badania, przeszkodzić pacjentowi w uczestnictwie przez cały czas trwania badania lub udział nie leży w najlepszym interesie pacjenta, zdaniem badacza prowadzącego.