En fase II-studie av All-Trans Retinoic Acid (ATRA) og Cemiplimab hos pasienter med avansert leiomyosarkom

Inklusjonskriterier:

• Alder ≥18 år
• Bekreftet metastatisk eller lokalt avansert - uoperabelt Leiomyosarcoma (LMS)
• Målbar sykdom basert på RECIST 1.1. (Minst én mållesjon)
• Pasienter må ha mottatt standardbehandling med cellegift. Ingen grenser for tidligere behandlingslinjer.
• Tidligere PD-1 og/eller PD-L1 rettet behandling er tillatt. Minimal utvaskingsperiode på 3 uker for Pembrolizumab, Nivolumab, Durvalumab, 4 uker for Ipilimumab.
• ECOG-ytelsesstatus på 0-2.

• Tilstrekkelig organfunksjon, som definert nedenfor.

  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1500/mcL, hemoglobin ≥9 g/dL (pasienter kan transfuseres for å oppfylle dette kriteriet), lymfocytter ≥ 500/mcL, blodplater ≥ 100 000/mcL
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 X øvre normalgrense (ULN) eller målt eller beregnet kreatininclearance (CrCl) ≥ 60 mL/min for pasienter med kreatininnivåer > 1,5 X ULN (glomerulær filtrasjonshastighet [GFR] kan også brukes i stedet for kreatinin eller CrCl)
  • Serum totalt bilirubin ≤ 1,5 X ULN eller direkte bilirubin ≤ ULN for pasienter med totale bilirubinnivåer > 1,5 X ULN. For pasienter med kjent Gilbert sykdom, serumbilirubin ≤ 3 X ULN
  • Aspartataminotransferase (AST) og alanintransaminase (ALT) ≤ 2,5 X ULN eller ≤ 5 X ULN for pasienter med levermetastaser
  • albumin ≥ 2,5 g/dL
  • International Normalized Ratio (INR) eller protrombintid (PT) ≤1,5 ​​X ULN med mindre pasienter får antikoagulantbehandling så lenge PT eller PTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia
  • Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​X ULN med mindre pasientene får antikoagulantbehandling så lenge PT eller PTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia
• Forventet levetid på ≥ 6 måneder.
• Villig til å følge studieprosedyrer
• Kvinnelige pasienter i fertil alder bør ha en negativ urin- eller serumgraviditet innen 14 dager før de får den første dosen med studiemedisin. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig.
• Være villig og i stand til å forstå og signere det skriftlige informerte samtykkedokumentet.
• Evne til å svelge og beholde orale medisiner.
• HIV-infiserte pasienter på effektiv antiretroviral terapi med upåviselig viral belastning innen 6 måneder er kvalifisert for denne studien. Testing er ikke indisert for pasienter uten kjent historie med HIV.
• For pasienter med tegn på kronisk hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon, må HBV-virusmengden være uoppdagelig ved suppressiv terapi, hvis indisert. Testing er ikke indisert for pasienter uten kjent historie med HBV.
• Pasienter med en historie med hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon må ha blitt behandlet og helbredet. Testing er ikke indisert for pasienter uten kjent historie med HCV.

Ekskluderingskriterier:

• Deltar for tiden og mottar studieterapi eller har deltatt i en studie av et undersøkelsesmiddel og mottatt studieterapi eller brukt et undersøkelsesapparat innen 4 uker etter første dose av behandlingen.

• Aktiv eller historie med autoimmun sykdom eller immunsvikt, inkludert, men ikke begrenset til, myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, antifosfolipid antistoffsyndrom, Wegener granulomatosis, Guillagrens syndrom, Guillagrens syndrom. eller multippel sklerose med følgende unntak:

  • Pasienter med en historie med autoimmunrelatert hypotyreose som er stabile på skjoldbrusk-erstatningshormon er kvalifisert for studien
  • Pasienter med kontrollert type 1 diabetes mellitus som er på insulinkur er kvalifisert for studien.

  • Pasienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestasjoner (f.eks. pasienter med psoriasisartritt er ekskludert) er kvalifisert for studien forutsatt at alle følgende betingelser er oppfylt:

    • Utslett må dekke ≤ 10 % av kroppsoverflaten
    • Sykdommen er godt kontrollert ved baseline og krever kun lav-potens topikale kortikosteroider
    • Ingen forekomst av akutte forverringer av den underliggende tilstanden som krever psoralen pluss ultrafiolett A-stråling, metotreksat, retinoider, biologiske midler, orale kalsineurinhemmere eller høypotente eller orale kortikosteroider i løpet av de siste 12 månedene
• Har en diagnose av immunsvikt eller får systemisk steroidbehandling i doser > 10 mg prednison eller tilsvarende eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 14 dager før første dose av prøvebehandling.
• Skrumplever (Child-Pugh B eller verre) eller skrumplever med tidligere hepatisk encefalopati eller klinisk meningsfull ascites som følge av skrumplever. Klinisk meningsfull ascites er definert som ascites fra cirrhose som krever økende dose av diuretika eller paracentese.
• Har symptomatiske metastaser i sentralnervesystemet (CNS) og/eller karsinomatøs meningitt. Pasienter med asymptomatiske CNS-lesjoner vil være kvalifisert hvis den behandlende legen anser det som hensiktsmessig. Pasienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de har hatt en stabil nevrologisk status i minst 2 uker etter fullført endelig behandling. Pasienter kan gå på kortikosteroider (≤ 10 mg prednison-ekvivalent) for å kontrollere hjernemetastaser hvis de har vært på en stabil dose i 2 uker (14 dager) før oppstart av studiebehandlingen og er klinisk asymptomatiske. Dette unntaket inkluderer ikke karsinomatøs meningitt som er ekskludert uavhengig av klinisk stabilitet.

• Graviditet eller amming eller intensjon om å bli gravid under studiebehandling eller innen 180 dager for Cemiplimab etter siste dose av studiebehandling

  • Kvinner i fertil alder må ha et negativt serumgraviditetstestresultat innen 14 dager før oppstart av studiebehandling.
  • Svært effektiv prevensjon bør brukes hos kvinner i fertil alder under behandling med Cemiplimab og i minst 6 måneder etter siste dose av Cemiplimab.

• Enhver pasient som har opplevd uakseptabel toksisitet ved tidligere sjekkpunkthemmerbehandling som beskrevet nedenfor:

  1. ≥ Grad 3 AE relatert til sjekkpunkthemmer.
  2. Pågående ≥ Grad 2 immunrelatert AE assosiert med sjekkpunkthemmer med unntak av endokrine toksisiteter som beskrevet nedenfor.
  3. CNS, okulær eller hjerte-AE av hvilken som helst grad relatert til sjekkpunkthemmer. * MERK: Pasienter med tidligere eller pågående endokrin bivirkning har tillatelse til å registrere seg dersom de opprettholdes stabilt på passende erstatningsterapi og er asymptomatiske.
• Historie om migrene som krever behandling innen 3 måneder etter studiestart.

• Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetennelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), medikamentindusert lungebetennelse eller idiopatisk lungebetennelse, eller tegn på aktiv pneumonitt ved screening av brysttomografi (CT)

  • Anamnese med strålingspneumonitt i strålefeltet (fibrose) er tillatt.
• Betydelig kardiovaskulær sykdom (som New York Heart Association klasse II eller høyere hjertesykdom, hjerteinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke) innen 6 måneder før oppstart av studiebehandling, ustabil arytmi eller ustabil angina
• Større kirurgisk prosedyre, annet enn for diagnose, innen 8 uker før oppstart av studiebehandling, eller forventning om behov for en større kirurgisk prosedyre under studien
• Behandling med terapeutiske orale eller IV-antibiotika innen 2 uker før oppstart av studiebehandling. Pasienter som får profylaktisk antibiotika (f.eks. for å forhindre urinveisinfeksjon eller kronisk obstruktiv lungesykdomsforverring) er kvalifisert for studien.
• Tidligere allogen stamcelle- eller fastorgantransplantasjon
• Levende, svekkede vaksiner (f.eks. FluMist®) er forbudt innen 4 uker før oppstart av studiebehandling, under behandling med Cemiplimab og i 5 måneder etter siste dose av Cemiplimab.
• Nåværende behandling med antiviral terapi for HBV
• Har tidligere hatt kjemoterapi, immunterapi, målrettet småmolekylbehandling eller strålebehandling innen 2 uker før studiedag 1
• Anamnese med alvorlige allergiske anafylaktiske reaksjoner på humane antistoffer.
• Kjent overfølsomhet overfor eggstokkcelleprodukter fra kinesisk hamster eller noen komponent i Cemiplimab-formuleringen
• Kjent allergi eller overfølsomhet overfor en hvilken som helst komponent i ATRA
• har en historie eller nåværende bevis på en tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av forsøket, forstyrre pasientens deltakelse under hele forsøket, eller som ikke er i pasientens beste interesse å delta, etter den behandlende etterforskerens oppfatning.