Uno studio di fase II su acido retinoico all-trans (ATRA) e cemiplimab in pazienti con leiomiosarcoma avanzato

Criterio di inclusione:

• Età ≥18 anni
• Leiomiosarcoma (LMS) metastatico confermato o localmente avanzato - non resecabile
• Malattia misurabile sulla base di RECIST 1.1. (Almeno una lesione target)
• I pazienti devono aver ricevuto la chemioterapia standard. Nessun limite alle linee terapeutiche precedenti.
• Sono consentite terapie precedenti dirette contro PD-1 e/o PD-L1. Periodo di wash out minimo di 3 settimane per Pembrolizumab, Nivolumab, Durvalumab, 4 settimane per Ipilimumab.
• Stato di prestazione ECOG pari a 0-2.

• Funzione organica adeguata, come definita di seguito.

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.500/μL, emoglobina ≥ 9 g/dL (i pazienti possono essere trasfusi per soddisfare questo criterio), linfociti ≥ 500/μL, piastrine ≥ 100.000/μL
  • Creatinina sierica ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) o clearance della creatinina misurata o calcolata (CrCl) ≥ 60 ml/min per i pazienti con livelli di creatinina > 1,5 volte ULN (la velocità di filtrazione glomerulare [GFR] può essere utilizzata anche al posto della creatinina o CrCl)
  • Bilirubina totale sierica ≤ 1,5 X ULN o bilirubina diretta ≤ ULN per i pazienti con livelli di bilirubina totale > 1,5 X ULN. Per i pazienti con malattia di Gilbert nota, bilirubina sierica ≤ 3 X ULN
  • Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina transaminasi (ALT) ≤ 2,5 X ULN o ≤ 5 X ULN per pazienti con metastasi epatiche
  • albumina ≥ 2,5 g/dl
  • Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) ≤1,5 ​​X ULN a meno che i pazienti non stiano ricevendo una terapia anticoagulante purché il PT o il PTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti
  • Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤1,5 ​​X ULN a meno che i pazienti non stiano ricevendo una terapia anticoagulante purché il PT o il PTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti
• Aspettativa di vita prevista ≥ 6 mesi.
• Disponibilità a rispettare le procedure di studio
• Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere una gravidanza negativa nelle urine o nel siero entro 14 giorni prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio. Se il test delle urine risulta positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.
• Essere disposti e in grado di comprendere e firmare il documento di consenso informato scritto.
• Capacità di deglutire e trattenere farmaci per via orale.
• Sono idonei a partecipare a questo studio i pazienti affetti da HIV in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile entro 6 mesi. Test non indicato per pazienti senza storia nota di HIV.
• Per i pazienti con evidenza di infezione cronica da virus dell'epatite B (HBV), la carica virale dell'HBV deve essere non rilevabile con la terapia soppressiva, se indicata. Test non indicato per pazienti senza storia nota di HBV.
• I pazienti con una storia di infezione da virus dell’epatite C (HCV) devono essere stati trattati e curati. Test non indicato per pazienti senza storia nota di HCV.

Criteri di esclusione:

• Sta attualmente partecipando e ricevendo la terapia in studio o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale e ha ricevuto la terapia in studio o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane dalla prima dose di trattamento.

• Malattia autoimmune attiva o pregressa o deficienza immunitaria, tra cui, ma non limitata a, miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré , o sclerosi multipla con le seguenti eccezioni:

  • Sono idonei per lo studio i pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune che sono stabili con l'ormone sostitutivo della tiroide
  • Sono idonei allo studio i pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato che seguono un regime insulinico.

  • I pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico o vitiligine solo con manifestazioni dermatologiche (ad esempio, i pazienti con artrite psoriasica sono esclusi) sono idonei per lo studio a condizione che siano soddisfatte tutte le seguenti condizioni:

    • L'eruzione cutanea deve coprire ≤ 10% della superficie corporea
    • La malattia è ben controllata al basale e richiede solo corticosteroidi topici a bassa potenza
    • Nessun verificarsi di esacerbazioni acute della condizione di base che hanno richiesto psoraleni più radiazioni ultraviolette A, metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina o corticosteroidi ad alta potenza o orali nei 12 mesi precedenti
• - Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo terapia steroidea sistemica a dosi > 10 mg di prednisone o equivalente o altra forma di terapia immunosoppressiva entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento di prova.
• Cirrosi (Child-Pugh B o peggiore) o cirrosi con storia di encefalopatia epatica o ascite clinicamente significativa derivante dalla cirrosi. L'ascite clinicamente significativa è definita come ascite da cirrosi che richiede un dosaggio crescente di diuretici o paracentesi.
• Presenta metastasi sintomatiche del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa. I pazienti con lesioni asintomatiche del sistema nervoso centrale saranno idonei se considerati appropriati dal medico curante. I pazienti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare purché abbiano uno stato neurologico stabile per almeno 2 settimane dopo il completamento della terapia definitiva. I pazienti possono assumere corticosteroidi (≤ 10 mg di prednisone equivalente) per controllare le metastasi cerebrali se hanno assunto una dose stabile per 2 settimane (14 giorni) prima dell'inizio del trattamento in studio e sono clinicamente asintomatici. Questa eccezione non include la meningite carcinomatosa che è esclusa indipendentemente dalla stabilità clinica.

• Gravidanza o allattamento al seno o intenzione di iniziare una gravidanza durante il trattamento in studio o entro 180 giorni per Cemiplimab dopo la dose finale del trattamento in studio

  • Le donne in età fertile devono avere un risultato negativo del test di gravidanza sul siero entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
  • Nelle donne in età fertile deve essere utilizzato un metodo contraccettivo altamente efficace durante il trattamento con Cemiplimab e per almeno 6 mesi dopo l’ultima dose di Cemiplimab.

• Qualsiasi paziente che abbia manifestato una tossicità inaccettabile durante una precedente terapia con inibitori del checkpoint, come descritto di seguito:

  1. EA di grado ≥ 3 correlato all'inibitore del checkpoint.
  2. EA in corso immuno-correlati di grado ≥ 2 associati all'inibitore del checkpoint, ad eccezione delle tossicità endocrine come descritto di seguito.
  3. EA a livello del sistema nervoso centrale, oculare o cardiaco di qualsiasi grado correlato all'inibitore del checkpoint. *NOTA: i pazienti con un evento avverso endocrino precedente o in corso possono essere arruolati se vengono mantenuti stabilmente con un'appropriata terapia sostitutiva e sono asintomatici.
• Storia di emicrania che richiede trattamento entro 3 mesi dall'ingresso nello studio.

• Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzata (ad es. bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaci o polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva allo screening con tomografia computerizzata (TC) del torace

  • È consentita l'anamnesi di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi).
• Malattia cardiovascolare significativa (come malattia cardiaca di classe II della New York Heart Association o di grado superiore, infarto miocardico o incidente cerebrovascolare) nei 6 mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio, aritmia instabile o angina instabile
• Intervento chirurgico maggiore, diverso da quello diagnostico, entro 8 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio, o previsione della necessità di un intervento chirurgico importante durante lo studio
• Trattamento con antibiotici terapeutici orali o endovenosi entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio. I pazienti che ricevono antibiotici profilattici (ad esempio, per prevenire un'infezione del tratto urinario o l'esacerbazione di una malattia polmonare ostruttiva cronica) sono idonei per lo studio.
• Precedente trapianto allogenico di cellule staminali o organo solido
• I vaccini vivi attenuati (ad esempio FluMist®) sono vietati nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio, durante il trattamento con Cemiplimab e per 5 mesi dopo l'ultima dose di Cemiplimab.
• Trattamento attuale con terapia antivirale per l'HBV
• Ha subito chemioterapia, immunoterapia, terapia mirata con piccole molecole o radioterapia nelle 2 settimane precedenti il ​​giorno 1 dello studio
• Storia di gravi reazioni anafilattiche allergiche agli anticorpi umani.
• Ipersensibilità nota ai prodotti ottenuti da cellule ovariche di criceto cinese o a qualsiasi componente della formulazione di Cemiplimab
• Allergia o ipersensibilità nota a qualsiasi componente di ATRA
• Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del paziente per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del paziente partecipare, secondo il parere dello sperimentatore curante.