Une étude de phase II sur l'acide tout-trans rétinoïque (ATRA) et le cémiplimab chez des patients atteints de léiomyosarcome avancé

Critère d'intégration:

• Âge ≥18 ans
• Confirmé métastatique ou localement avancé - Léiomyosarcome non résécable (LMS)
• Maladie mesurable basée sur RECIST 1.1. (Au moins une lésion cible)
• Les patients doivent avoir reçu une chimiothérapie standard. Aucune limite aux lignes thérapeutiques antérieures.
• Les thérapies antérieures dirigées vers PD-1 et/ou PD-L1 sont autorisées. Période de sevrage minimale de 3 semaines pour le pembrolizumab, le nivolumab, le durvalumab, 4 semaines pour l'ipilimumab.
• Statut de performance ECOG de 0-2.

• Fonctionnement adéquat des organes, tel que défini ci-dessous.

  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 500/mcL, hémoglobine ≥ 9 g/dL (les patients peuvent être transfusés pour répondre à ce critère), lymphocytes ≥ 500/mcL, plaquettes ≥ 100 000/mcL
  • Créatinine sérique ≤ 1,5 X la limite supérieure de la normale (LSN) ou clairance de la créatinine (ClCr) mesurée ou calculée ≥ 60 ml/min pour les patients présentant des taux de créatinine > 1,5 X LSN (le débit de filtration glomérulaire [DFG] peut également être utilisé à la place de la créatinine ou ClCr)
  • Bilirubine totale sérique ≤ 1,5 X LSN ou bilirubine directe ≤ LSN pour les patients présentant des taux de bilirubine totale > 1,5 X LSN. POUR les patients atteints de la maladie de Gilbert connue, bilirubine sérique ≤ 3 X LSN
  • Aspartate aminotransférase (AST) et alanine transaminase (ALT) ≤ 2,5 X LSN ou ≤ 5 X LSN pour les patients présentant des métastases hépatiques
  • albumine ≥ 2,5 g/dL
  • Rapport international normalisé (INR) ou temps de Quick (PT) ≤ 1,5 X LSN, sauf si les patients reçoivent un traitement anticoagulant tant que le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants.
  • Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 X LSN, sauf si les patients reçoivent un traitement anticoagulant tant que le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants.
• Espérance de vie prévue ≥ 6 mois.
• Disposé à se conformer aux procédures d'étude
• Les patientes en âge de procréer doivent avoir une grossesse urinaire ou sérique négative dans les 14 jours précédant recevoir la première dose du médicament à l'étude. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.
• Être disposé et capable de comprendre et de signer le document de consentement éclairé écrit.
• Capacité à avaler et à retenir des médicaments par voie orale.
• Les patients infectés par le VIH sous traitement antirétroviral efficace avec une charge virale indétectable dans les 6 mois sont éligibles pour cet essai. Test non indiqué pour les patients sans antécédents connus de VIH.
• Pour les patients présentant des signes d'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB), la charge virale du VHB doit être indétectable sous traitement suppressif, si indiqué. Test non indiqué chez les patients sans antécédents connus de VHB.
• Les patients ayant des antécédents d’infection par le virus de l’hépatite C (VHC) doivent avoir été traités et guéris. Test non indiqué pour les patients sans antécédents connus de VHC.

Critère d'exclusion:

• Participe et reçoit actuellement une thérapie à l'étude ou a participé à une étude sur un agent expérimental et a reçu une thérapie à l'étude ou utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines suivant la première dose de traitement.

• Maladie auto-immune active ou antécédents de déficit immunitaire, y compris, mais sans s'y limiter, myasthénie grave, myosite, hépatite auto-immune, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, maladie inflammatoire de l'intestin, syndrome des anticorps antiphospholipides, granulomatose de Wegener, syndrome de Sjögren, syndrome de Guillain-Barré. , ou la sclérose en plaques avec les exceptions suivantes :

  • Les patients ayant des antécédents d'hypothyroïdie d'origine auto-immune et stables sous hormone thyroïdienne de remplacement sont éligibles pour l'étude.
  • Les patients atteints de diabète sucré de type 1 contrôlé qui suivent un régime d'insuline sont éligibles pour l'étude.

  • Les patients atteints d'eczéma, de psoriasis, de lichen simplex chronique ou de vitiligo avec manifestations dermatologiques uniquement (par exemple, les patients atteints d'arthrite psoriasique sont exclus) sont éligibles pour l'étude à condition que toutes les conditions suivantes soient remplies :

    • L'éruption cutanée doit couvrir ≤ 10 % de la surface corporelle
    • La maladie est bien contrôlée au départ et ne nécessite que des corticostéroïdes topiques de faible puissance
    • Aucune exacerbation aiguë de l'affection sous-jacente nécessitant du psoralène plus un rayonnement ultraviolet A, du méthotrexate, des rétinoïdes, des agents biologiques, des inhibiteurs oraux de la calcineurine ou des corticostéroïdes oraux ou puissants au cours des 12 mois précédents.
• A un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique à des doses > 10 mg de prednisone ou équivalent ou autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 14 jours précédant la première dose du traitement d'essai.
• Cirrhose (Child-Pugh B ou pire) ou cirrhose avec antécédents d'encéphalopathie hépatique ou ascite cliniquement significative résultant d'une cirrhose. Une ascite cliniquement significative est définie comme une ascite due à une cirrhose nécessitant une dose croissante de diurétiques ou une paracentèse.
• Présente des métastases symptomatiques du système nerveux central (SNC) et/ou une méningite carcinomateuse. Les patients présentant des lésions asymptomatiques du SNC seront éligibles si cela est jugé approprié par le médecin traitant. Les patients présentant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils aient un état neurologique stable pendant au moins 2 semaines après la fin du traitement définitif. Les patients peuvent prendre des corticostéroïdes (≤ 10 mg d'équivalent prednisone) pour contrôler les métastases cérébrales s'ils ont reçu une dose stable pendant 2 semaines (14 jours) avant le début du traitement à l'étude et sont cliniquement asymptomatiques. Cette exception n'inclut pas la méningite carcinomateuse qui est exclue quelle que soit la stabilité clinique.

• Grossesse ou allaitement ou intention de devenir enceinte pendant le traitement à l'étude ou dans les 180 jours pour le cémiplimab après la dernière dose du traitement à l'étude

  • Les femmes en âge de procréer doivent avoir un résultat de test de grossesse sérique négatif dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude.
  • Une contraception hautement efficace doit être utilisée chez les femmes en âge de procréer pendant le traitement par Cemiplimab et pendant au moins 6 mois après la dernière dose de Cemiplimab.

• Tout patient ayant présenté une toxicité inacceptable lors d'un traitement antérieur par inhibiteur de point de contrôle, comme détaillé ci-dessous :

  1. ≥ EI de grade 3 liés à un inhibiteur de point de contrôle.
  2. EI d'origine immunitaire en cours ≥ Grade 2 associé à un inhibiteur de point de contrôle, à l'exception des toxicités endocriniennes comme détaillé ci-dessous.
  3. EI du SNC, oculaire ou cardiaque de tout grade lié à l'inhibiteur de point de contrôle. * REMARQUE : Les patients présentant un EI endocrinien antérieur ou en cours sont autorisés à s'inscrire s'ils sont maintenus de manière stable sous un traitement de remplacement approprié et sont asymptomatiques.
• Antécédents de migraines nécessitant un traitement dans les 3 mois suivant l'entrée à l'étude.

• Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie organisée (par exemple, bronchiolite oblitérante), de pneumopathie d'origine médicamenteuse ou de pneumopathie idiopathique, ou signes de pneumopathie active lors du dépistage par tomodensitométrie (TDM) thoracique

  • Des antécédents de pneumopathie radique dans le champ de rayonnement (fibrose) sont autorisés.
• Maladie cardiovasculaire importante (telle qu'une maladie cardiaque de classe II ou plus de la New York Heart Association, un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral) dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude, une arythmie instable ou un angor instable
• Intervention chirurgicale majeure, autre que pour le diagnostic, dans les 8 semaines précédant le début du traitement à l'étude, ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure pendant l'étude.
• Traitement avec des antibiotiques thérapeutiques oraux ou IV dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude. Les patients recevant des antibiotiques prophylactiques (par exemple, pour prévenir une infection des voies urinaires ou une exacerbation d'une maladie pulmonaire obstructive chronique) sont éligibles pour l'étude.
• Transplantation antérieure de cellules souches allogéniques ou d'organes solides
• Les vaccins vivants atténués (par exemple FluMist®) sont interdits dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude, pendant le traitement par Cemiplimab et pendant 5 mois après la dernière dose de Cemiplimab.
• Traitement actuel par thérapie antivirale contre le VHB
• A déjà subi une chimiothérapie, une immunothérapie, une thérapie ciblée à petites molécules ou une radiothérapie dans les 2 semaines précédant le jour 1 de l'étude.
• Antécédents de réactions allergiques anaphylactiques sévères aux anticorps humains.
• Hypersensibilité connue aux produits à base de cellules ovariennes de hamster chinois ou à l'un des composants de la formulation du Cemiplimab
• Allergie ou hypersensibilité connue à l’un des composants d’ATRA
• a des antécédents ou des preuves actuelles d'une condition, d'une thérapie ou d'une anomalie de laboratoire qui pourrait fausser les résultats de l'essai, interférer avec la participation du patient pendant toute la durée de l'essai, ou qui n'est pas dans le meilleur intérêt du patient à participer, de l'avis de l'investigateur traitant.