En fas II-studie av All-Trans Retinoic Acid (ATRA) och Cemiplimab hos patienter med avancerad leiomyosarkom

Inklusionskriterier:

• Ålder ≥18 år
• Bekräftat metastaserande eller lokalt avancerad - inoperabelt Leiomyosarcoma (LMS)
• Mätbar sjukdom baserad på RECIST 1.1. (Minst en målskada)
• Patienterna ska ha fått standardbehandling med kemoterapi. Inga gränser för tidigare behandlingslinjer.
• Tidigare PD-1 och/eller PD-L1 riktade terapier är tillåtna. Minimal uttvättningsperiod på 3 veckor för Pembrolizumab, Nivolumab, Durvalumab, 4 veckor för Ipilimumab.
• ECOG-prestandastatus på 0-2.

• Tillräcklig organfunktion, enligt definitionen nedan.

  • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1 500/mcL, hemoglobin ≥ 9 g/dL (patienter kan transfunderas för att uppfylla detta kriterium), lymfocyter ≥ 500/mcL, trombocyter ≥ 100 000/mcL
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 X övre normalgräns (ULN) eller uppmätt eller beräknad kreatininclearance (CrCl) ≥ 60 mL/min för patienter med kreatininnivåer > 1,5 X ULN (glomerulär filtrationshastighet [GFR] kan också användas i stället för kreatinin eller CrCl)
  • Totalt bilirubin i serum ≤ 1,5 X ULN eller direkt bilirubin ≤ ULN för patienter med totala bilirubinnivåer > 1,5 X ULN. För patienter med känd Gilberts sjukdom, serumbilirubin ≤ 3 X ULN
  • Aspartataminotransferas (AST) och alanintransaminas (ALT) ≤ 2,5 X ULN eller ≤ 5 X ULN för patienter med levermetastaser
  • albumin ≥ 2,5 g/dL
  • International Normalized Ratio (INR) eller Protrombin Time (PT) ≤1,5 ​​X ULN om inte patienter får antikoagulantbehandling så länge som PT eller PTT ligger inom det terapeutiska området för avsedd användning av antikoagulantia
  • Aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​X ULN om inte patienterna får antikoagulantia så länge som PT eller PTT ligger inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning av antikoagulantia
• Förväntad förväntad livslängd på ≥ 6 månader.
• Villig att följa studieprocedurer
• Kvinnliga patienter i fertil ålder bör ha en negativ urin- eller serumgraviditet inom 14 dagar innan de får den första dosen av studieläkemedlet. Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas.
• Var villig och kapabel att förstå och underteckna det skriftliga informerade samtyckesdokumentet.
• Förmåga att svälja och behålla oral medicin.
• HIV-infekterade patienter på effektiv antiretroviral terapi med odetekterbar virusmängd inom 6 månader är berättigade till denna studie. Testning är inte indicerat för patienter utan känd historia av HIV.
• För patienter med tecken på kronisk hepatit B-virus (HBV)-infektion måste HBV-virusmängden vara omöjlig att upptäcka vid suppressiv terapi, om indicerat. Testning är inte indicerat för patienter utan känd historia av HBV.
• Patienter med en historia av hepatit C-virus (HCV)-infektion måste ha behandlats och botats. Testning är inte indicerat för patienter utan känd historia av HCV.

Exklusions kriterier:

• Deltar för närvarande och får studieterapi eller har deltagit i en studie av ett prövningsmedel och fått studieterapi eller använt en undersökningsapparat inom 4 veckor efter den första behandlingen.

• Aktiv eller historia av autoimmun sjukdom eller immunbrist, inklusive, men inte begränsat till, myasthenia gravis, myosit, autoimmun hepatit, systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, antifosfolipidantikroppssyndrom, Wegener granulomatosis, Guillagrens syndrom, Guillagrens syndrom. eller multipel skleros med följande undantag:

  • Patienter med en historia av autoimmunrelaterad hypotyreos som är stabila på sköldkörtelersättningshormon är berättigade till studien
  • Patienter med kontrollerad typ 1-diabetes mellitus som är på en insulinkur är berättigade till studien.

  • Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med endast dermatologiska manifestationer (t.ex. patienter med psoriasisartrit är uteslutna) är berättigade till studien förutsatt att alla följande villkor är uppfyllda:

    • Utslagen måste täcka ≤ 10 % av kroppsytan
    • Sjukdomen är väl kontrollerad vid baslinjen och kräver endast lågpotenta topikala kortikosteroider
    • Ingen förekomst av akuta exacerbationer av det underliggande tillståndet som kräver psoralen plus ultraviolett A-strålning, metotrexat, retinoider, biologiska medel, orala kalcineurinhämmare eller högpotenta eller orala kortikosteroider under de senaste 12 månaderna
• Har diagnosen immunbrist eller får systemisk steroidbehandling i doser > 10 mg prednison eller motsvarande eller annan form av immunsuppressiv terapi inom 14 dagar före första dos av försöksbehandling.
• Cirros (Child-Pugh B eller värre) eller skrumplever med leverencefalopati i anamnesen eller kliniskt meningsfull ascites till följd av cirros. Kliniskt meningsfull ascites definieras som ascites från cirros som kräver ökad dos av diuretika eller paracentes.
• Har symtomatiska metastaser i centrala nervsystemet (CNS) och/eller karcinomatös meningit. Patienter med asymtomatiska CNS-lesioner kommer att vara berättigade om den behandlande läkaren anser det lämpligt. Patienter med tidigare behandlade hjärnmetastaser kan delta förutsatt att de har haft en stabil neurologisk status i minst 2 veckor efter avslutad definitiv terapi. Patienter kan vara på kortikosteroider (≤ 10 mg prednisonekvivalent) för att kontrollera hjärnmetastaser om de har haft en stabil dos i 2 veckor (14 dagar) innan studiebehandlingen påbörjas och är kliniskt asymtomatiska. Detta undantag inkluderar inte karcinomatös meningit som är utesluten oavsett klinisk stabilitet.

• Graviditet eller amning eller avsikt att bli gravid under studiebehandlingen eller inom 180 dagar för Cemiplimab efter den sista dosen av studiebehandlingen

  • Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstestresultat inom 14 dagar innan studiebehandlingen påbörjas.
  • Mycket effektiv preventivmetod bör användas till kvinnor i fertil ålder under behandling med Cemiplimab och i minst 6 månader efter den sista dosen av Cemiplimab.

• Varje patient som har upplevt oacceptabel toxicitet vid tidigare behandling med checkpoint-hämmare enligt nedan:

  1. ≥ Grad 3 AE relaterad till checkpoint-hämmare.
  2. Pågående ≥ Grad 2 immunrelaterad AE associerad med checkpoint-hämmare med undantag för endokrina toxiciteter enligt nedan.
  3. CNS, okulär eller hjärt-AE av någon grad relaterad till checkpoint-hämmare. * OBS: Patienter med tidigare eller pågående endokrina biverkningar tillåts anmäla sig om de bibehålls stabilt på lämplig ersättningsterapi och är asymtomatiska.
• Historik om migrän som kräver behandling inom 3 månader efter att studien påbörjats.

• Historik av idiopatisk lungfibros, organiserande lunginflammation (t.ex. bronchiolit obliterans), läkemedelsinducerad pneumonit eller idiopatisk pneumonit, eller tecken på aktiv pneumonit vid screening av datortomografi (CT) av bröstet

  • Historik av strålningspneumonit i strålfältet (fibros) är tillåten.
• Signifikant hjärt-kärlsjukdom (som New York Heart Association klass II eller högre hjärtsjukdom, hjärtinfarkt eller cerebrovaskulär olycka) inom 6 månader innan studiebehandlingen påbörjas, instabil arytmi eller instabil angina
• Större kirurgiska ingrepp, annat än för diagnos, inom 8 veckor innan studiebehandlingen påbörjas, eller förväntan om behov av ett större kirurgiskt ingrepp under studien
• Behandling med terapeutiska orala eller IV-antibiotika inom 2 veckor innan studiebehandlingen påbörjas. Patienter som får profylaktisk antibiotika (t.ex. för att förhindra en urinvägsinfektion eller kronisk obstruktiv lungsjukdomsexacerbation) är berättigade till studien.
• Tidigare allogen stamcells- eller fasta organtransplantation
• Levande, försvagade vacciner (t.ex. FluMist®) är förbjudna inom 4 veckor innan studiebehandlingen påbörjas, under behandling med Cemiplimab och i 5 månader efter den sista dosen av Cemiplimab.
• Nuvarande behandling med antiviral terapi för HBV
• Har tidigare haft kemoterapi, immunterapi, riktad småmolekylär behandling eller strålbehandling inom 2 veckor före studiedag 1
• Anamnes med allvarliga allergiska anafylaktiska reaktioner mot humana antikroppar.
• Känd överkänslighet mot äggstocksprodukter från kinesisk hamster eller mot någon komponent i Cemiplimab-formuleringen
• Känd allergi eller överkänslighet mot någon komponent i ATRA
• har en historia eller aktuella bevis för något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra resultaten av prövningen, störa patientens deltagande under hela prövningen eller inte är i patientens bästa intresse att delta, enligt den behandlande utredarens uppfattning.