Et fase II-studie af All-Trans Retinoic Acid (ATRA) og Cemiplimab hos patienter med avanceret leiomyosarkom

Inklusionskriterier:

• Alder ≥18 år
• Bekræftet metastatisk eller lokalt fremskreden - uoperabelt Leiomyosarcoma (LMS)
• Målbar sygdom baseret på RECIST 1.1. (Mindst én mållæsion)
• Patienter skal have modtaget standardbehandling kemoterapi. Ingen grænser for tidligere behandlingslinjer.
• Tidligere PD-1- og/eller PD-L1-rettede behandlinger er tilladt. Minimal udvaskningsperiode på 3 uger for Pembrolizumab, Nivolumab, Durvalumab, 4 uger for Ipilimumab.
• ECOG-ydelsesstatus på 0-2.

• Tilstrækkelig organfunktion, som defineret nedenfor.

  • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1.500/mcL, hæmoglobin ≥9 g/dL (patienter kan transfunderes for at opfylde dette kriterium), lymfocytter ≥ 500/mcL, blodplader ≥ 100.000/mcL
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 X øvre normalgrænse (ULN) eller målt eller beregnet kreatininclearance (CrCl) ≥ 60 mL/min for patienter med kreatininniveauer > 1,5 X ULN (glomerulær filtrationshastighed [GFR] kan også bruges i stedet for kreatinin) eller CrCl)
  • Total bilirubin i serum ≤ 1,5 X ULN eller direkte bilirubin ≤ ULN for patienter med totale bilirubinniveauer > 1,5 X ULN. For patienter med kendt Gilbert sygdom, serum bilirubin ≤ 3 X ULN
  • Aspartataminotransferase (AST) og alanintransaminase (ALT) ≤ 2,5 X ULN eller ≤ 5 X ULN for patienter med levermetastaser
  • albumin ≥ 2,5 g/dL
  • International Normalized Ratio (INR) eller Prothrombin Time (PT) ≤1,5 ​​X ULN, medmindre patienter får antikoagulantbehandling, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia
  • Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​X ULN, medmindre patienterne får antikoagulantbehandling, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia
• Forventet levetid på ≥ 6 måneder.
• Villig til at overholde undersøgelsesprocedurer
• Kvindelige patienter i den fødedygtige alder bør have en negativ urin- eller serumgraviditet inden for 14 dage før modtagelse af den første dosis af undersøgelsesmedicin. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.
• Være villig og i stand til at forstå og underskrive det skriftlige informerede samtykkedokument.
• Evne til at sluge og beholde oral medicin.
• HIV-inficerede patienter i effektiv antiretroviral behandling med upåviselig viral belastning inden for 6 måneder er kvalificerede til dette forsøg. Test er ikke indiceret til patienter uden kendt anamnese med HIV.
• For patienter med tegn på kronisk hepatitis B-virus (HBV)-infektion skal HBV-virusmængden være uopdagelig ved suppressiv behandling, hvis indiceret. Test er ikke indiceret for patienter uden kendt historie med HBV.
• Patienter med en historie med hepatitis C-virus (HCV)-infektion skal være blevet behandlet og helbredt. Testning er ikke indiceret for patienter uden kendt historie med HCV.

Ekskluderingskriterier:

• Deltager i øjeblikket og modtager undersøgelsesterapi eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel og har modtaget undersøgelsesterapi eller brugt et forsøgsudstyr inden for 4 uger efter den første dosis af behandlingen.

• Aktiv eller historie med autoimmun sygdom eller immundefekt, herunder, men ikke begrænset til, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, antiphospholipid antistof syndrom, Wegener granulomatosis, Sjögren syndrom, Guillagrens syndrom eller multipel sklerose med følgende undtagelser:

  • Patienter med en historie med autoimmun-relateret hypothyroidisme, som er stabile på thyreoidea-erstatningshormon, er kvalificerede til undersøgelsen
  • Patienter med kontrolleret type 1-diabetes mellitus, som er på insulinkur, er kvalificerede til undersøgelsen.

  • Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestationer (f.eks. er patienter med psoriasisgigt udelukket) er kvalificerede til undersøgelsen, forudsat at alle følgende betingelser er opfyldt:

    • Udslæt skal dække ≤ 10 % af kropsoverfladen
    • Sygdommen er godt kontrolleret ved baseline og kræver kun lav-potente topikale kortikosteroider
    • Ingen forekomst af akutte eksacerbationer af den underliggende tilstand, der kræver psoralen plus ultraviolet A-stråling, methotrexat, retinoider, biologiske midler, orale calcineurinhæmmere eller højpotente eller orale kortikosteroider inden for de foregående 12 måneder
• Har en diagnose af immundefekt eller får systemisk steroidbehandling i doser > 10 mg prednison eller tilsvarende eller anden form for immunsuppressiv behandling inden for 14 dage før den første dosis af forsøgsbehandling.
• Cirrhose (Child-Pugh B eller værre) eller skrumpelever med leverencefalopati eller klinisk betydningsfuld ascites som følge af skrumpelever. Klinisk meningsfuld ascites er defineret som ascites fra skrumpelever, der kræver stigende dosering af diuretika eller paracentese.
• Har symptomatisk metastaser i centralnervesystemet (CNS) og/eller karcinomatøs meningitis. Patienter med asymptomatiske CNS-læsioner vil være kvalificerede, hvis den behandlende læge anser det for passende. Patienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de har haft en stabil neurologisk status i mindst 2 uger efter afslutning af den endelige behandling. Patienter kan være på kortikosteroider (≤ 10 mg prednison-ækvivalent) for at kontrollere hjernemetastaser, hvis de har været på en stabil dosis i 2 uger (14 dage) før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen og er klinisk asymptomatiske. Denne undtagelse omfatter ikke karcinomatøs meningitis, som er udelukket uanset klinisk stabilitet.

• Graviditet eller amning eller intention om at blive gravid under undersøgelsesbehandlingen eller inden for 180 dage for Cemiplimab efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen

  • Kvinder i den fødedygtige alder skal have et negativt serumgraviditetstestresultat inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
  • Meget effektiv prævention bør anvendes til kvinder i den fødedygtige alder under behandling med Cemiplimab og i mindst 6 måneder efter den sidste dosis af Cemiplimab.

• Enhver patient, der har oplevet uacceptabel toksicitet ved tidligere checkpoint-hæmmerbehandling som beskrevet nedenfor:

  1. ≥ Grad 3 AE relateret til checkpoint inhibitor.
  2. Igangværende ≥ Grad 2 immunrelateret AE forbundet med checkpoint-hæmmer med undtagelse af endokrin toksicitet som beskrevet nedenfor.
  3. CNS, okulær eller hjerte-AE af enhver grad relateret til checkpoint-hæmmer. * BEMÆRK: Patienter med en tidligere eller igangværende endokrin bivirkning har tilladelse til at tilmelde sig, hvis de opretholdes stabilt på passende erstatningsterapi og er asymptomatiske.
• Anamnese med migræne, der kræver behandling inden for 3 måneder efter studiestart.

• Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetændelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), lægemiddelinduceret lungebetændelse eller idiopatisk lungebetændelse eller tegn på aktiv lungebetændelse ved screening af thoraxcomputertomografi (CT) scanning

  • Anamnese med strålingspneumonitis i strålefeltet (fibrose) er tilladt.
• Betydelig kardiovaskulær sygdom (såsom New York Heart Association klasse II eller større hjertesygdom, myokardieinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke) inden for 6 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, ustabil arytmi eller ustabil angina
• Større kirurgisk indgreb, bortset fra diagnose, inden for 8 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, eller forventning om behov for en større kirurgisk procedure under undersøgelsen
• Behandling med terapeutiske orale eller IV-antibiotika inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling. Patienter, der får profylaktisk antibiotika (f.eks. for at forhindre en urinvejsinfektion eller kronisk obstruktiv lungesygdom) er kvalificerede til undersøgelsen.
• Forudgående transplantation af allogene stamceller eller faste organer
• Levende, svækkede vacciner (f.eks. FluMist®) er forbudt inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, under behandling med Cemiplimab og i 5 måneder efter den sidste dosis af Cemiplimab.
• Nuværende behandling med antiviral terapi for HBV
• Har tidligere haft kemoterapi, immunterapi, målrettet behandling med små molekyler eller strålebehandling inden for 2 uger før studiedag 1
• Anamnese med alvorlige allergiske anafylaktiske reaktioner på humane antistoffer.
• Kendt overfølsomhed over for ovariecelleprodukter fra kinesisk hamster eller over for enhver komponent i Cemiplimab-formuleringen
• Kendt allergi eller overfølsomhed over for enhver komponent i ATRA
• Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af forsøget, forstyrre patientens deltagelse i hele forsøgets varighed, eller ikke er i patientens bedste interesse at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse.