Studie fáze II all-trans retinové kyseliny (ATRA) a cemiplimabu u pacientů s pokročilým leiomyosarkomem

Kritéria pro zařazení:

• Věk ≥18 let
• Potvrzený metastatický nebo lokálně pokročilý – neresekovatelný leiomyosarkom (LMS)
• Měřitelné onemocnění na základě RECIST 1.1. (Alespoň jedna cílová léze)
• Pacienti musí podstoupit standardní chemoterapii. Žádné limity pro předchozí linie terapie.
• Předchozí terapie zaměřené na PD-1 a/nebo PD-L1 jsou povoleny. Minimální vymývací období 3 týdny pro Pembrolizumab, Nivolumab, Durvalumab, 4 týdny pro Ipilimumab.
• Stav výkonu ECOG 0-2.

• Přiměřená funkce orgánů, jak je definováno níže.

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 500 /mcL, hemoglobin ≥9 g/dl (pacientům lze podat transfuzi, aby splnili toto kritérium), lymfocyty ≥ 500/mcL, krevní destičky ≥ 100 000/mcL
  • Sérový kreatinin ≤ 1,5 násobek horní hranice normálu (ULN) nebo naměřená či vypočtená clearance kreatininu (CrCl) ≥ 60 ml/min u pacientů s hladinami kreatininu > 1,5 násobek ULN (rychlost glomerulární filtrace [GFR] lze také použít místo kreatininu nebo CrCl)
  • Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 X ULN nebo přímý bilirubin ≤ ULN u pacientů s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 X ULN. U pacientů se známou Gilbertovou chorobou je sérový bilirubin ≤ 3 X ULN
  • Aspartátaminotransferáza (AST) a alanintransamináza (ALT) ≤ 2,5 X ULN nebo ≤ 5 X ULN u pacientů s jaterními metastázami
  • albumin ≥ 2,5 g/dl
  • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 X ULN, pokud pacienti nedostávají antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií
  • Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 X ULN, pokud pacienti nedostávají antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií
• Předpokládaná délka života ≥ 6 měsíců.
• Ochota dodržovat studijní postupy
• Pacientky ve fertilním věku by měly mít negativní těhotenství v moči nebo séru během 14 dnů před podáním první dávky studovaného léku. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.
• Buďte ochotni a schopni porozumět a podepsat písemný informovaný souhlas.
• Schopnost polykat a uchovávat perorální léky.
• Do této studie jsou způsobilí pacienti infikovaní HIV na účinné antiretrovirové léčbě s nedetekovatelnou virovou náloží během 6 měsíců. Testování není indikováno u pacientů bez známé historie HIV.
• U pacientů s prokázanou infekcí virem hepatitidy B (HBV) musí být virová nálož HBV při supresivní léčbě nedetekovatelná, pokud je indikována. Testování není indikováno u pacientů bez známé anamnézy HBV.
• Pacienti s infekcí virem hepatitidy C (HCV) v anamnéze musí být léčeni a vyléčeni. Testování není indikováno u pacientů bez známé anamnézy HCV.

Kritéria vyloučení:

• V současné době se účastní a dostává studijní terapii nebo se účastnil studie s hodnoceným agens a podstoupil studijní terapii nebo použil hodnocené zařízení do 4 týdnů od první dávky léčby.

• Aktivní nebo anamnéza autoimunitního onemocnění nebo imunitní nedostatečnosti, včetně mimo jiné myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, syndromu antifosfolipidových protilátek, Wegenerovy granulomatózy, Sjögrenova syndromu, Guillain-Barrého syndromu nebo roztroušená skleróza s následujícími výjimkami:

  • Do studie jsou vhodní pacienti s autoimunitní hypotyreózou v anamnéze, kteří jsou stabilní na hormonu nahrazujícím štítnou žlázu
  • Do studie jsou vhodní pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu, kteří jsou na inzulínovém režimu.

  • Pacienti s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus nebo vitiligo pouze s dermatologickými projevy (např. pacienti s psoriatickou artritidou jsou vyloučeni) jsou způsobilí pro studii za předpokladu, že jsou splněny všechny následující podmínky:

    • Vyrážka musí pokrývat ≤ 10 % plochy povrchu těla
    • Onemocnění je na začátku dobře kontrolováno a vyžaduje pouze lokální kortikosteroidy s nízkou účinností
    • Žádný výskyt akutních exacerbací základního stavu vyžadujícího psoralen plus ultrafialové záření A, metotrexát, retinoidy, biologická činidla, perorální inhibitory kalcineurinu nebo vysoce účinné nebo perorální kortikosteroidy během předchozích 12 měsíců
• Má diagnózu imunodeficience nebo dostává systémovou léčbu steroidy v dávkách > 10 mg prednisonu nebo ekvivalentu nebo jinou formu imunosupresivní léčby během 14 dnů před první dávkou zkušební léčby.
• Cirhóza (Child-Pugh B nebo horší) nebo cirhóza s anamnézou jaterní encefalopatie nebo klinicky významným ascitem v důsledku cirhózy. Klinicky významný ascites je definován jako ascites z cirhózy vyžadující zvýšení dávky diuretik nebo paracentézu.
• Má symptomatické metastázy do centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidu. Pacienti s asymptomatickými lézemi CNS budou vhodní, pokud to ošetřující lékař uzná za vhodné. Pacienti s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že měli stabilní neurologický stav po dobu alespoň 2 týdnů po dokončení definitivní terapie. Pacienti mohou užívat kortikosteroidy (≤ 10 mg ekvivalentu prednisonu) ke kontrole mozkových metastáz, pokud byli na stabilní dávce po dobu 2 týdnů (14 dnů) před zahájením studijní léčby a jsou klinicky asymptomatičtí. Tato výjimka nezahrnuje karcinomatózní meningitidu, která je vyloučena bez ohledu na klinickou stabilitu.

• Těhotenství nebo kojení nebo úmysl otěhotnět během studijní léčby nebo do 180 dnů pro cemiplimab po poslední dávce studijní léčby

  • Ženy ve fertilním věku musí mít negativní výsledek těhotenského testu v séru do 14 dnů před zahájením studijní léčby.
  • Během léčby cemiplimabem a po dobu nejméně 6 měsíců po poslední dávce cemiplimabu by měly ženy ve fertilním věku používat vysoce účinnou antikoncepci.

• Každý pacient, u kterého došlo k nepřijatelné toxicitě při předchozí léčbě inhibitorem kontrolního bodu, jak je podrobně popsáno níže:

  1. ≥ AE 3. stupně související s inhibitorem kontrolního bodu.
  2. Přetrvávající ≥ 2. stupeň imunitně podmíněné AE spojené s inhibitorem kontrolního bodu s výjimkou endokrinní toxicity, jak je podrobně uvedeno níže.
  3. CNS, oční nebo srdeční AE jakéhokoli stupně související s inhibitorem kontrolního bodu. * POZNÁMKA: Pacienti s předchozím nebo probíhajícím endokrinním AE se mohou zapsat, pokud jsou stabilně udržováni na vhodné substituční léčbě a jsou asymptomatičtí.
• Anamnéza migrén vyžadujících léčbu do 3 měsíců od vstupu do studie.

• Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, organizující se pneumonie (např. bronchiolitis obliterans), poléková pneumonitida nebo idiopatická pneumonitida nebo známky aktivní pneumonitidy na screeningu hrudní počítačové tomografie (CT)

  • Anamnéza radiační pneumonitidy v radiačním poli (fibróza) je povolena.
• Významné kardiovaskulární onemocnění (jako je srdeční onemocnění třídy II nebo vyšší New York Heart Association, infarkt myokardu nebo cerebrovaskulární příhoda) během 6 měsíců před zahájením studijní léčby, nestabilní arytmie nebo nestabilní angina pectoris
• Velký chirurgický zákrok, jiný než pro diagnostiku, během 8 týdnů před zahájením studijní léčby nebo předvídání potřeby velkého chirurgického zákroku během studie
• Léčba terapeutickými perorálními nebo IV antibiotiky během 2 týdnů před zahájením studijní léčby. Pacienti, kteří dostávají profylaktická antibiotika (např. k prevenci infekce močových cest nebo exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci), jsou způsobilí pro studii.
• Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk nebo pevných orgánů
• Živé, atenuované vakcíny (např. FluMist®) jsou zakázány během 4 týdnů před zahájením studijní léčby, během léčby cemiplimabem a po dobu 5 měsíců po poslední dávce cemiplimabu.
• Současná léčba HBV pomocí antivirové terapie
• měl předchozí chemoterapii, imunoterapii, cílenou terapii malými molekulami nebo radiační terapii během 2 týdnů před 1. dnem studie
• Závažné alergické anafylaktické reakce na lidské protilátky v anamnéze.
• Známá přecitlivělost na produkty z ovariálních buněk čínského křečka nebo na kteroukoli složku přípravku cemiplimab
• Známá alergie nebo přecitlivělost na kteroukoli složku ATRA
• má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast pacienta po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu pacienta se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.