NECの治療のためのコンドロイチン硫酸の第I相臨床研究

壊死性腸炎 (NEC) は、主に未熟児に影響を与える壊滅的な腹腔内の緊急事態で、腹部膨満、極度の病気、腸壊死を特徴とし、死亡率は 20 ～ 30% の範囲です。 熱心な研究にもかかわらず、過去数十年間、この病気を治療する能力に大きな進歩はなく、NECは満たされていない医療ニーズとなっています。

神経発達障害 (NDI) は NEC の乳児における有害な後遺症であり、その発生率は約 40% です。 NDI は、NEC に関連する全身性炎症反応と病原性シグナル伝達カスケードの結果であると考えられており、その結果、白質損傷、脳実質の変化、脳物質体積の損失が生じ、その後、認知障害や運動障害として後年に現れます。 、自閉症、脳性麻痺。 NEC とその長期後遺症を治療または予防するための新しい治療戦略は、この脆弱な集団の罹患率と死亡率の減少に大きな影響を与えるでしょう。

私たちの長期的な目標は、NEC とその神経発達後遺症の予防と治療のための効果的な方法を開発することです。 この点において、母乳 (HM) の使用は NEC の発生率を減らすための重要な予防戦略です。 ある研究では、粉ミルクを与えられている乳児の7.2%がNECを発症したが、母乳だけを与えられている乳児ではわずか1.2%のみがNECを発症した。 これは、NEC を防ぐ可能性のある保護化合物がヒトの母乳中に存在することを示唆しています。 ただし、人間の母乳には有益な特性があるにもかかわらず、母乳が NEC を排除することが証明されていないことに注意することが重要です。 したがって、粉ミルク添加物または母乳ブースターとして利用できる HM 中の保護化合物を見つけることは、NEC のさらなる予防と治療に非常に効果的であると考えられます。 臨床的に関心を集めている顕著なグリコソアミノグリカンはコンドロイチン硫酸 (CS) です。これは HM の正常な GAG 含有量の半分以上を占めますが、驚くべきことにほとんどの主要な乳児用ミルクには存在しません。 さらに、HM 中の CS 濃度は正期産母親よりも早産児の方が高いことから、この化合物が早産児にとって進化上重要であることが示唆されています 6。

これまでの厳密な研究をレビューしたところ、CSはストレスを受けているマウスの血中リポ多糖類（LPS）レベルを低下させ、腸内への細菌の侵入と移動を減少させ、抑制されていた糞便短鎖脂肪酸を回復させ、腸内微生物叢を変化させることが示唆されている。 我々は、NECの実験中に腸を保護するCSの有益な効果を評価しました。 考えられる作用機序は、Th17 免疫細胞プロファイルの調節に関係しています。 Th17 細胞の増加と腸の NFΒB リン酸化は、NEC に寄与する分子因子として長い間認識されてきました。 さらに、IL-17 は Th17 細胞の重要なエフェクター サイトカインであり、急性神経炎症状態の発症に関与しています。

このプロジェクトの最も重要な目標は、新生児集団における壊死性腸炎の治療におけるコンドロイチン硫酸の短期および長期の安全性プロファイルを評価するために、ランダム化対照二重盲検第 1 相臨床試験を実施することです。 私たちの研究室のマウスおよびブタの動物モデルからの予備データは、NECの腸および神経発達の後遺症に対する保護を示しています。 CS はこれまで食品サプリメントとみなされていたため、FDA によって規制されていませんでした。 FDA によって一般に安全と認められていると分類されており、安全性の懸念が高まることなく成人の臨床試験で使用されています。 したがって、我々は、CS は新生児 NEC 集団に安全に投与でき、NEC の短期的な腸および長期的な神経発達の後遺症において有益な安全性プロファイルを有するだろうと仮説を立てます。 これらの仮説を検証するために、次の具体的な目的を提案します。

1. 新生児 NEC 集団における CS 補給の短期安全性プロファイルと、死亡率、手術への進行、全身性炎症プロファイルへの影響を評価します。 有害事象、手術への進行、および全死因死亡率は、ベル病期 II NEC の早産低出生体重児で評価されます。 さらに、免疫細胞プロファイルおよび全身性炎症反応を調節するCSの能力が評価されます。
2. 長期安全性のマーカーとして、NEC 集団における神経発達の転帰に対するコンドロイチン硫酸補給の影響を判定します。 長期的な安全性を評価するために、CS を受けている乳児の神経発達障害を、投与後 1 年目と 2 年目の両方でプラセボと比較します。 私たちは、CS乳児はプラセボと比較して、改善されないにしても同様のNDIを示すだろうと仮説を立てています。