Estudio clínico de fase I de sulfato de condroitina para el tratamiento de la ECN

La enterocolitis necrotizante (ECN) es una emergencia intraabdominal devastadora que afecta principalmente a los bebés prematuros y se caracteriza por distensión abdominal, enfermedad extrema y necrosis intestinal, con tasas de mortalidad que oscilan entre el 20% y el 30%. A pesar de investigaciones serias, no ha habido avances significativos en nuestra capacidad para tratar esta enfermedad en las últimas décadas, lo que convierte a la ECN en una necesidad médica insatisfecha.

El deterioro del desarrollo neurológico (NDI) es una secuela perjudicial en los bebés con ECN y tiene una incidencia de aproximadamente el 40%. Se cree que la NDI es el resultado de la respuesta inflamatoria sistémica y las cascadas de señalización patogénica asociadas con la ECN, que resultan en lesiones de la sustancia blanca, alteraciones en el parénquima cerebral y pérdida de volumen de materia cerebral, que luego se manifiestan en la vejez como déficits cognitivos y motores. , autismo y parálisis cerebral. Nuevas estrategias terapéuticas para tratar o prevenir la ECN y sus secuelas a largo plazo tendrían un impacto significativo en la reducción de la morbilidad y la mortalidad en esta frágil población.

Nuestro objetivo a largo plazo es desarrollar métodos eficaces para la prevención y el tratamiento de la ECN y sus secuelas del desarrollo neurológico. En este sentido, el uso de leche materna humana (HM) es una estrategia preventiva importante para reducir la incidencia de ECN. En un estudio, el 7,2% de los bebés que recibieron fórmula desarrollaron ECN, mientras que sólo el 1,2% de los bebés alimentados exclusivamente con leche materna desarrollaron ECN. Esto sugeriría que existen compuestos protectores en la leche materna humana que pueden prevenir la ECN. Sin embargo, a pesar de las propiedades beneficiosas de la leche materna humana, es importante tener en cuenta que no se ha demostrado que la leche materna elimine la ECN. Por lo tanto, encontrar compuestos protectores en la HM que podrían utilizarse como aditivo en la fórmula o refuerzo de la leche materna sería muy eficaz para prevenir y tratar aún más la ECN. Un glicosoaminoglicano destacado que está ganando interés clínico es el sulfato de condroitina (CS), que comprende más de la mitad del contenido normal de GAG ​​en HM y es sorprendentemente inexistente en la mayoría de las principales fórmulas infantiles. Además, la concentración de CS en HM es mayor en madres prematuras que en madres a término, lo que sugiere cierta importancia evolutiva de este compuesto para los recién nacidos prematuros6.

Una revisión del rigor previo de la investigación sugiere que la CS disminuye los niveles de lipopolisacáridos (LPS) en sangre en ratones que experimentan estrés, reduce la invasión y translocación de bacterias dentro del intestino, restaura los ácidos grasos de cadena corta fecales reprimidos y altera el microbioma intestinal. Hemos apreciado los efectos beneficiosos del CS en la protección del intestino durante la ECN experimental. Un posible mecanismo de acción rodea su modulación del perfil de células inmunes Th17. Durante mucho tiempo se ha reconocido que un aumento en las células Th17 y la fosforilación intestinal de NFĸΒ son factores moleculares que contribuyen a la ECN. Además, la IL-17 es una importante citocina efectora de las células Th17 y participa en la patogénesis de enfermedades neuroinflamatorias agudas.

El objetivo general de este proyecto es realizar un ensayo clínico de fase 1, aleatorizado, controlado y doble ciego para evaluar los perfiles de seguridad a corto y largo plazo del sulfato de condroitina para el tratamiento de la enterocolitis necrotizante en la población neonatal. Los datos preliminares de modelos animales murinos y porcinos en nuestro laboratorio han demostrado protección contra las secuelas intestinales y del desarrollo neurológico de la ECN. Anteriormente, el CS se consideraba un complemento alimenticio y, por lo tanto, no está regulado por la FDA. La FDA lo ha clasificado como generalmente reconocido como seguro y se ha utilizado en ensayos clínicos en adultos sin mayores preocupaciones de seguridad. Por lo tanto, planteamos la hipótesis de que CS será seguro de administrar en la población neonatal con ECN y tendrá un perfil de seguridad beneficioso en el intestino a corto plazo y secuela del desarrollo neurológico a largo plazo de la ECN. Para probar estas hipótesis, proponemos los siguientes Objetivos Específicos:

1. Evaluar el perfil de seguridad a corto plazo de la suplementación con CS en la población neonatal con ECN y su impacto en la mortalidad, la progresión a la cirugía y el perfil inflamatorio sistémico. Los eventos adversos, la progresión a la cirugía y la mortalidad por todas las causas se evaluarán en recién nacidos prematuros con bajo peso al nacer y ECN en estadio II de Bell. Además, se evaluará la capacidad del CS para modular el perfil de las células inmunitarias y la respuesta inflamatoria sistémica.
2. Determinar el impacto de la suplementación con sulfato de condroitina en los resultados del desarrollo neurológico en la población con ECN como marcador de seguridad a largo plazo. Para evaluar la seguridad a largo plazo, se comparará el deterioro del desarrollo neurológico de los bebés que reciben CS con placebo al año y a los 2 años después de la administración. Nuestra hipótesis es que los bebés con CS tendrían un NDI similar, si no mejorado, en comparación con el placebo.