Fase I klinisk studie av kondroitinsulfat for behandling av NEC

Nekrotiserende enterokolitt (NEC) er en ødeleggende intraabdominal nødsituasjon som først og fremst rammer premature spedbarn og er preget av abdominal oppblåsthet, ekstrem sykdom og intestinal nekrose - med dødelighetsrater som varierer fra 20-30%. Til tross for seriøs forskning, har det ikke vært noen betydelige fremskritt i vår evne til å behandle denne sykdommen i løpet av de siste tiårene, noe som gjør NEC til et udekket medisinsk behov.

Neurodevelopmental impairment (NDI) er en skadelig følgetilstand hos spedbarn med NEC og har en forekomst på omtrent 40 %. NDI antas å være et resultat av systemisk inflammatorisk respons og patogene signalkaskader assosiert med NEC, noe som resulterer i hvitstoffskade, endringer i hjerneparenkym og tap av hjernestoffvolum - som deretter manifesterer seg senere i livet som kognitive og motoriske mangler. , autisme og cerebral parese. Nye terapeutiske strategier for å behandle eller forebygge NEC og dens langsiktige følgetilstander vil ha en betydelig innvirkning på å redusere sykelighet og dødelighet i denne skjøre befolkningen.

Vårt langsiktige mål er å utvikle effektive metoder for forebygging og behandling av NEC og dets nevroutviklingssekveler. I denne forbindelse er bruk av morsmelk (HM) en viktig forebyggende strategi for å redusere forekomsten av NEC. I en studie utviklet 7,2 % av spedbarn som fikk morsmelkerstatning NEC, mens bare 1,2 % av spedbarn som utelukkende ble matet med morsmelk utviklet NEC. Dette antyder at det finnes beskyttende forbindelser i human morsmelk som kan forhindre NEC. Men til tross for de fordelaktige egenskapene til human morsmelk, er det viktig å merke seg at morsmelk ikke har vist seg å eliminere NEC. Derfor vil det å finne beskyttende forbindelser i HM som kan brukes som et formeladditiv eller morsmelkforsterker være svært effektivt for ytterligere å forebygge og behandle NEC. En fremtredende glykosaminoglykan som får klinisk interesse er kondroitinsulfat (CS), som utgjør over halvparten av det normale GAG-innholdet i HM og overraskende ikke eksisterer i de fleste store morsmelkerstatninger. I tillegg er konsentrasjonen av CS i HM høyere hos premature mødre enn hos terminmødre, og antyder dermed en viss evolusjonær betydning for denne forbindelsen for premature spedbarn6.

En gjennomgang av den tidligere strengheten til forskning antyder at CS reduserer blodlipopolysakkaridnivåer (LPS) hos mus som opplever stress, reduserer invasjon og translokasjon av bakterier i tarmen, gjenoppretter undertrykte fekale kortkjedede fettsyrer og endrer tarmmikrobiomet. Vi har verdsatt gunstige effekter av CS for å beskytte tarmen under eksperimentell NEC. En mulig virkningsmekanisme omgir moduleringen av Th17-immuncelleprofilen. En økning i Th17-celler og intestinal NFĸΒ-fosforylering har lenge vært anerkjent som medvirkende molekylære faktorer i NEC. Videre er IL-17 et viktig effektorcytokin av Th17-celler og er involvert i patogenesen av akutte nevroinflammatoriske tilstander.

Det overordnede målet med dette prosjektet er å utføre en randomisert, kontrollert, dobbeltblind fase 1 klinisk studie for å vurdere kort- og langsiktige sikkerhetsprofiler for kondroitinsulfat for behandling av nekrotiserende enterokolitt i den nyfødte populasjonen. Foreløpige data fra muse- og svinedyrmodeller i laboratoriet vårt har vist beskyttelse mot tarm- og nevroutviklingssekvelene til NEC. CS har tidligere vært ansett som et kosttilskudd og er derfor ikke regulert av FDA. Det har blitt klassifisert som generelt anerkjent som trygt av FDA og har blitt brukt i kliniske studier for voksne uten økte sikkerhetsproblemer. Vi antar derfor at CS vil være trygt å administrere i den neonatale NEC-populasjonen og vil ha en fordelaktig sikkerhetsprofil på kortsiktig intestinal og langsiktig nevroutviklingsmessig følge av NEC. For å teste disse hypotesene foreslår vi følgende spesifikke mål:

1. Vurder den kortsiktige sikkerhetsprofilen til CS-tilskudd i den neonatale NEC-populasjonen og dens innvirkning på dødelighet, progresjon til kirurgi og den systemiske inflammatoriske profilen. Bivirkninger, progresjon til operasjon og dødelighet av alle årsaker vil bli vurdert hos premature spedbarn med lav fødselsvekt med Bells Stage II NEC. I tillegg vil evnen til CS til å modulere immuncelleprofilen og systemisk inflammatorisk respons bli vurdert.
2. Bestem virkningen av kondroitinsulfattilskudd på nevroutviklingsresultater i NEC-populasjonen som en markør for langsiktig sikkerhet. For å vurdere langsiktig sikkerhet vil nevroutviklingssvikt hos spedbarn som får CS sammenlignes med placebo både 1 og 2 år etter administrering. Vi antar at CS-spedbarn ville ha lignende, om ikke forbedret NDI sammenlignet med placebo.