Studio clinico di fase I sul condroitin solfato per il trattamento della NEC

L'enterocolite necrotizzante (NEC) è un'emergenza intra-addominale devastante che colpisce principalmente i neonati prematuri ed è caratterizzata da distensione addominale, malattia grave e necrosi intestinale, con tassi di mortalità che vanno dal 20 al 30%. Nonostante un’accurata ricerca, non ci sono stati progressi significativi nella nostra capacità di trattare questa malattia negli ultimi decenni, rendendo la NEC un’esigenza medica insoddisfatta.

Il deterioramento del neurosviluppo (NDI) è una conseguenza dannosa nei neonati con NEC e ha un'incidenza di circa il 40%. Si ritiene che l'NDI sia il risultato della risposta infiammatoria sistemica e delle cascate di segnali patogeni associati alla NEC, con conseguenti lesioni della sostanza bianca, alterazioni del parenchima cerebrale e perdita di volume della materia cerebrale, che poi si manifestano in età avanzata come deficit cognitivi e motori , autismo e paralisi cerebrale. Nuove strategie terapeutiche per trattare o prevenire la NEC e le sue sequele a lungo termine avrebbero un impatto significativo sulla riduzione della morbilità e della mortalità in questa fragile popolazione.

Il nostro obiettivo a lungo termine è sviluppare metodi efficaci per la prevenzione e il trattamento della NEC e delle sue sequele dello sviluppo neurologico. A questo proposito, l’uso del latte materno umano (HM) rappresenta un’importante strategia preventiva per ridurre l’incidenza della NEC. In uno studio, il 7,2% dei neonati che hanno ricevuto latte artificiale ha sviluppato NEC mentre solo l’1,2% dei neonati alimentati esclusivamente con latte materno ha sviluppato NEC. Ciò suggerirebbe che nel latte materno umano siano presenti composti protettivi che potrebbero prevenire la NEC. Tuttavia, nonostante le proprietà benefiche del latte materno umano, è importante notare che non è stato dimostrato che il latte materno elimini il NEC. Pertanto, trovare composti protettivi nell’HM che potrebbero essere utilizzati come additivo nella formula o come potenziatore del latte materno sarebbe altamente efficace nell’ulteriore prevenzione e trattamento della NEC. Un importante glicosamminoglicano che sta guadagnando interesse clinico è il condroitin solfato (CS), che comprende oltre la metà del normale contenuto di GAG negli HM ed è sorprendentemente inesistente nella maggior parte dei principali alimenti per lattanti. Inoltre, la concentrazione di CS nell'HM è più elevata nelle madri pretermine rispetto a quelle a termine, suggerendo quindi una certa importanza evolutiva di questo composto per i neonati pretermine6.

Una revisione del precedente rigore della ricerca suggerisce che il CS diminuisce i livelli di lipopolisaccaridi nel sangue (LPS) nei topi sottoposti a stress, riduce l’invasione e la traslocazione dei batteri all’interno dell’intestino, ripristina gli acidi grassi fecali a catena corta repressi e altera il microbioma intestinale. Abbiamo apprezzato gli effetti benefici del CS nella protezione dell'intestino durante la NEC sperimentale. Un possibile meccanismo d'azione riguarda la modulazione del profilo delle cellule immunitarie Th17. Un aumento delle cellule Th17 e della fosforilazione intestinale di NFĸΒ è stato da tempo riconosciuto come fattori molecolari che contribuiscono alla NEC. Inoltre, IL-17 è un'importante citochina effettrice delle cellule Th17 ed è coinvolta nella patogenesi delle condizioni neuroinfiammatorie acute.

L’obiettivo generale di questo progetto è quello di eseguire uno studio clinico di fase 1 randomizzato, controllato, in doppio cieco per valutare i profili di sicurezza a breve e lungo termine del condroitin solfato per il trattamento dell’enterocolite necrotizzante nella popolazione neonatale. Dati preliminari provenienti da modelli animali murini e suini nel nostro laboratorio hanno mostrato protezione contro le sequele intestinali e dello sviluppo neurologico della NEC. Il CS è stato precedentemente considerato un integratore alimentare e pertanto non è regolamentato dalla FDA. È stato classificato come generalmente riconosciuto come sicuro dalla FDA ed è stato utilizzato in studi clinici su adulti senza maggiori problemi di sicurezza. Ipotizziamo quindi che CS sarà sicuro da somministrare nella popolazione neonatale NEC e avrà un profilo di sicurezza benefico nelle sequele intestinali a breve termine e nello sviluppo neurologico a lungo termine della NEC. Per verificare queste ipotesi, proponiamo i seguenti Obiettivi Specifici:

1. Valutare il profilo di sicurezza a breve termine dell’integrazione di CS nella popolazione neonatale NEC e il suo impatto sulla mortalità, sulla progressione alla chirurgia e sul profilo infiammatorio sistemico. Gli eventi avversi, la progressione all'intervento chirurgico e la mortalità per tutte le cause saranno valutati nei neonati pretermine con basso peso alla nascita affetti da NEC di stadio II di Bell. Inoltre, verrà valutata la capacità del CS di modulare il profilo delle cellule immunitarie e la risposta infiammatoria sistemica.
2. Determinare l'impatto dell'integrazione di condroitin solfato sugli esiti dello sviluppo neurologico nella popolazione NEC come indicatore di sicurezza a lungo termine. Per valutare la sicurezza a lungo termine, il deterioramento dello sviluppo neurologico dei neonati trattati con CS sarà confrontato con il placebo sia a 1 che a 2 anni dalla somministrazione. Ipotizziamo che i bambini con CS avrebbero un NDI simile, se non migliorato, rispetto al placebo.