Badanie kliniczne fazy I dotyczące siarczanu chondroityny w leczeniu NEC

Martwicze zapalenie jelit (NEC) to wyniszczający stan nagły w obrębie jamy brzusznej, który dotyka głównie wcześniaki i charakteryzuje się wzdęciem brzucha, skrajnymi chorobami i martwicą jelit, a śmiertelność waha się od 20–30%. Pomimo rzetelnych badań, w ciągu ostatnich kilku dziesięcioleci nie nastąpił znaczący postęp w leczeniu tej choroby, co sprawia, że ​​NEC stanowi niezaspokojoną potrzebę medyczną.

Zaburzenia neurorozwojowe (NDI) są szkodliwym następstwem u niemowląt z NEC i występują u około 40%. Uważa się, że NDI jest wynikiem ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej i patogennych kaskad sygnalizacyjnych związanych z NEC, skutkujących uszkodzeniem istoty białej, zmianami w miąższu mózgu i utratą objętości materii mózgowej, co następnie objawia się w późniejszym życiu jako deficyty poznawcze i motoryczne , autyzm i porażenie mózgowe. Nowatorskie strategie terapeutyczne w leczeniu NEC i jego długoterminowych następstwach lub zapobieganiu im będą miały znaczący wpływ na zmniejszenie zachorowalności i śmiertelności w tej delikatnej populacji.

Naszym długoterminowym celem jest opracowanie skutecznych metod zapobiegania i leczenia NEC i jego następstw neurorozwojowych. W tym kontekście spożywanie ludzkiego mleka kobiecego (HM) stanowi ważną strategię zapobiegawczą mającą na celu zmniejszenie częstości występowania NEC. W jednym badaniu NEC rozwinęło się u 7,2% niemowląt karmionych mlekiem modyfikowanym, podczas gdy tylko u 1,2% niemowląt karmionych wyłącznie mlekiem matki rozwinęło się NEC. Sugerowałoby to, że w ludzkim mleku matki występują związki ochronne, które mogą zapobiegać NEC. Jednakże pomimo korzystnych właściwości ludzkiego mleka kobiecego, należy pamiętać, że nie wykazano, aby mleko matki eliminowało NEC. Dlatego znalezienie w HM związków ochronnych, które można by wykorzystać jako dodatek do formuł lub wzmacniacz mleka matki, byłoby wysoce skuteczne w dalszym zapobieganiu i leczeniu NEC. Najważniejszym glikozoaminoglikanem zyskującym zainteresowanie kliniczne jest siarczan chondroityny (CS), który stanowi ponad połowę normalnej zawartości GAG w HM i zaskakująco nie występuje w większości głównych preparatów do początkowego żywienia niemowląt. Ponadto stężenie CS w HM jest wyższe u matek wcześniaków niż u matek donoszonych, co sugeruje pewne ewolucyjne znaczenie tego związku dla wcześniaków6.

Przegląd wcześniejszych badań sugeruje, że CS zmniejsza poziom lipopolisacharydów (LPS) we krwi u myszy doświadczających stresu, zmniejsza inwazję i translokację bakterii w jelicie, przywraca tłumione krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe w kale i zmienia mikrobiom jelitowy. Doceniliśmy korzystny wpływ CS na ochronę jelit podczas eksperymentalnego NEC. Możliwy mechanizm działania obejmuje modulację profilu komórek odpornościowych Th17. Od dawna uznawano, że wzrost liczby komórek Th17 i jelitowa fosforylacja NFĸΒ są czynnikami molekularnymi przyczyniającymi się do rozwoju NEC. Ponadto IL-17 jest ważną cytokiną efektorową komórek Th17 i bierze udział w patogenezie ostrych stanów neurozapalnych.

Nadrzędnym celem tego projektu jest przeprowadzenie randomizowanego, kontrolowanego, podwójnie ślepego badania klinicznego fazy 1 w celu oceny krótko- i długoterminowego profilu bezpieczeństwa siarczanu chondroityny w leczeniu martwiczego zapalenia jelit u noworodków. Wstępne dane z modeli mysich i świńskich w naszym laboratorium wykazały ochronę przed jelitowymi i neurorozwojowymi następstwami NEC. CS był wcześniej uważany za suplement diety i dlatego nie jest regulowany przez FDA. Został sklasyfikowany przez FDA jako ogólnie uznany za bezpieczny i był stosowany w badaniach klinicznych na dorosłych bez większych obaw dotyczących bezpieczeństwa. Dlatego też stawiamy hipotezę, że CS będzie bezpieczna do podawania w populacji noworodków z NEC i będzie miała korzystny profil bezpieczeństwa w krótkoterminowych następstwach jelitowych i długoterminowych neurorozwojowych NEC. Aby przetestować te hipotezy, proponujemy następujące cele szczegółowe:

1. Ocena krótkoterminowego profilu bezpieczeństwa suplementacji CS w populacji noworodków z NEC i jego wpływu na śmiertelność, progresję do operacji i profil ogólnoustrojowego stanu zapalnego. Zdarzenia niepożądane, stopień zaawansowania operacji i śmiertelność z dowolnej przyczyny zostaną ocenione u wcześniaków z niską masą urodzeniową z NEC w II stopniu zaawansowania według Bella. Dodatkowo oceniana będzie zdolność CS do modulowania profilu komórek odpornościowych i ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej.
2. Określenie wpływu suplementacji siarczanem chondroityny na wyniki neurorozwojowe w populacji NEC jako marker długoterminowego bezpieczeństwa. Aby ocenić długoterminowe bezpieczeństwo, zaburzenia neurorozwojowe u niemowląt otrzymujących CS zostaną porównane z placebo zarówno po 1, jak i 2 latach od podania. Stawiamy hipotezę, że niemowlęta CS miałyby podobne, jeśli nie lepsze NDI w porównaniu z placebo.