硫酸软骨素治疗NEC的I期临床研究

坏死性小肠结肠炎 (NEC) 是一种毁灭性的腹腔内急症，主要影响早产儿，其特点是腹胀、病情严重和肠坏死，死亡率为 20-30%。 尽管进行了认真的研究，但在过去的几十年里，我们治疗这种疾病的能力并没有取得重大进展，这使得 NEC 成为一个未得到满足的医疗需求。

神经发育障碍 (NDI) 是 NEC 婴儿的一种有害后遗症，发病率约为 40%。 NDI 被认为是与 NEC 相关的全身炎症反应和致病信号级联反应的结果，导致白质损伤、脑实质改变和脑物质体积损失，然后在以后的生活中表现为认知和运动缺陷、自闭症和脑瘫。 治疗或预防 NEC 及其长期后遗症的新治疗策略将对降低这一脆弱人群的发病率和死亡率产生重大影响。

我们的长期目标是开发有效的方法来预防和治疗 NEC 及其神经发育后遗症。 在这方面，使用母乳（HM）是降低 NEC 发病率的重要预防策略。 在一项研究中，接受配方奶的婴儿中有 7.2% 患上 NEC，而纯母乳喂养的婴儿中只有 1.2% 患上 NEC。 这表明人母乳中存在可能预防 NEC 的保护性化合物。 然而，尽管母乳具有有益的特性，但值得注意的是，母乳尚未被证明可以消除 NEC。 因此，在HM中寻找可用作配方奶粉添加剂或母乳促进剂的保护性化合物对于进一步预防和治疗NEC将非常有效。 硫酸软骨素 (CS) 是一种引起临床关注的重要糖胺聚糖，其含量占 HM 中正常 GAG 含量的一半以上，但令人惊讶的是，大多数主要婴儿配方奶粉中都不存在。 此外，早产母亲的 HM 中 CS 浓度高于足月母亲，因此表明该化合物对早产儿具有一定的进化重要性6。

对先前严格研究的回顾表明，CS 降低了承受压力的小鼠的血液脂多糖 (LPS) 水平，减少肠道内细菌的入侵和易位，恢复受抑制的粪便短链脂肪酸，并改变肠道微生物组。 我们已经认识到 CS 在实验 NEC 期间保护肠道的有益作用。 一种可能的作用机制围绕其对 Th17 免疫细胞谱的调节。 Th17 细胞和肠道 NFκB 磷酸化的增加长期以来被认为是 NEC 的分子因素。 此外，IL-17 是 Th17 细胞的重要效应细胞因子，参与急性神经炎症性疾病的发病机制。

该项目的总体目标是进行一项随机、对照、双盲 1 期临床试验，以评估硫酸软骨素治疗新生儿坏死性小肠结肠炎的短期和长期安全性。 我们实验室的小鼠和猪动物模型的初步数据显示，它可以预防 NEC 的肠道和神经发育后遗症。 CS 以前被认为是食品补充剂，因此不受 FDA 监管。 它已被 FDA 归类为公认安全，并已用于成人临床试验，且没有增加安全性担忧。 因此，我们假设 CS 在新生儿 NEC 人群中使用是安全的，并且对于 NEC 的短期肠道和长期神经发育后遗症具有有益的安全性。 为了检验这些假设，我们提出以下具体目标：

1. 评估 CS 补充剂在新生儿 NEC 人群中的短期安全性及其对死亡率、手术进展和全身炎症状况的影响。 将评估患有贝尔 II 期 NEC 的早产低出生体重婴儿的不良事件、手术进展和全因死亡率。 此外，还将评估 CS 调节免疫细胞特征和全身炎症反应的能力。
2. 确定补充硫酸软骨素对 NEC 人群神经发育结果的影响，作为长期安全性的标志。 为了评估长期安全性，将在给药后 1 年和 2 年将接受 CS 的婴儿的神经发育障碍与安慰剂进行比较。 我们假设，与安慰剂相比，CS 婴儿的 NDI 即便没有改善，也会有相似的情况。