Estudo clínico de fase I de sulfato de condroitina para tratamento de NEC

A enterocolite necrosante (ECN) é uma emergência intra-abdominal devastadora que afeta principalmente bebês prematuros e é caracterizada por distensão abdominal, doença extrema e necrose intestinal - com taxas de mortalidade que variam de 20 a 30%. Apesar da investigação séria, não houve avanços significativos na nossa capacidade de tratar esta doença nas últimas décadas, tornando a NEC uma necessidade médica não satisfeita.

O comprometimento do desenvolvimento neurológico (NDI) é uma sequela prejudicial em bebês com ECN e apresenta uma incidência de aproximadamente 40%. Acredita-se que o NDI seja o resultado da resposta inflamatória sistêmica e das cascatas de sinalização patogênica associadas à ECN, resultando em lesão da substância branca, alterações no parênquima cerebral e perda de volume da matéria cerebral - que então se manifestam mais tarde na vida como déficits cognitivos e motores , autismo e paralisia cerebral. Novas estratégias terapêuticas para tratar ou prevenir a ECN e as suas sequelas a longo prazo teriam um impacto significativo na redução da morbilidade e mortalidade nesta população frágil.

Nosso objetivo a longo prazo é desenvolver métodos eficazes para a prevenção e tratamento da ECN e suas sequelas no desenvolvimento neurológico. Nesse sentido, o uso do leite materno humano (LH) é uma importante estratégia preventiva para reduzir a incidência de ECN. Num estudo, 7,2% dos bebés que receberam fórmula desenvolveram ECN, enquanto apenas 1,2% dos bebés alimentados exclusivamente com leite materno desenvolveram ECN. Isto sugeriria que existem compostos protetores no leite materno humano que podem prevenir a ECN. No entanto, apesar das propriedades benéficas do leite materno humano, é importante notar que não foi demonstrado que o leite materno elimina a NEC. Portanto, encontrar compostos protetores no LH que pudessem ser utilizados como aditivo de fórmula ou reforço do leite materno seria altamente eficaz na prevenção e tratamento da ECN. Um glicosoaminoglicano proeminente que ganha interesse clínico é o sulfato de condroitina (CS), que compreende mais da metade do conteúdo normal de GAG ​​no LH e é surpreendentemente inexistente na maioria das principais fórmulas infantis. Além disso, a concentração de CS no LH é maior em mães prematuras do que em mães a termo, sugerindo alguma importância evolutiva deste composto para bebês prematuros6.

Uma revisão do rigor anterior da pesquisa sugere que o CS diminui os níveis de lipopolissacarídeos (LPS) no sangue em ratos que sofrem de estresse, reduz a invasão e a translocação de bactérias no intestino, restaura os ácidos graxos fecais de cadeia curta reprimidos e altera o microbioma intestinal. Apreciamos os efeitos benéficos do CS na proteção do intestino durante a NEC experimental. Um possível mecanismo de ação envolve a modulação do perfil das células imunes Th17. Um aumento nas células Th17 e na fosforilação intestinal do NFĸΒ tem sido reconhecido há muito tempo como fatores moleculares contribuintes na NEC. Além disso, a IL-17 é uma importante citocina efetora das células Th17 e está envolvida na patogênese de condições neuroinflamatórias agudas.

O objetivo geral deste projeto é realizar um ensaio clínico randomizado, controlado e duplo-cego de fase 1 para avaliar os perfis de segurança de curto e longo prazo do sulfato de condroitina para o tratamento da enterocolite necrosante na população neonatal. Dados preliminares de modelos animais murinos e suínos em nosso laboratório mostraram proteção contra as sequelas intestinais e de desenvolvimento neurológico da ECN. CS foi anteriormente considerado um suplemento alimentar e, portanto, não é regulamentado pelo FDA. Foi classificado como Geralmente Reconhecido como Seguro pelo FDA e tem sido usado em ensaios clínicos em adultos sem maiores preocupações de segurança. Portanto, levantamos a hipótese de que CS será seguro para administração na população neonatal de NEC e terá um perfil de segurança benéfico nas sequelas intestinais de curto prazo e no neurodesenvolvimento de longo prazo da NEC. Para testar estas hipóteses, propomos os seguintes Objetivos Específicos:

1. Avalie o perfil de segurança de curto prazo da suplementação de CS na população neonatal com NEC e seu impacto na mortalidade, progressão para cirurgia e perfil inflamatório sistêmico. Eventos adversos, progressão para cirurgia e mortalidade por todas as causas serão avaliados em bebês prematuros de baixo peso ao nascer com NEC de estágio II de Bell. Além disso, será avaliada a capacidade do CS em modular o perfil de células imunes e a resposta inflamatória sistêmica.
2. Determine o impacto da suplementação de sulfato de condroitina nos resultados do neurodesenvolvimento na população NEC como um marcador de segurança a longo prazo. Para avaliar a segurança a longo prazo, o comprometimento do desenvolvimento neurológico de bebês que recebem CS será comparado ao placebo 1 e 2 anos após a administração. Nossa hipótese é que os bebês com CS teriam NDI semelhante, se não melhorado, em comparação com o placebo.