Fase I klinisk undersøgelse af chondroitinsulfat til behandling af NEC

Nekrotiserende enterocolitis (NEC) er en ødelæggende intraabdominal nødsituation, der primært rammer for tidligt fødte spædbørn og er karakteriseret ved abdominal udspilning, ekstrem sygdom og intestinal nekrose - med dødelighedsrater på mellem 20-30%. På trods af seriøs forskning har der ikke været væsentlige fremskridt i vores evne til at behandle denne sygdom inden for de sidste mange årtier, hvilket gør NEC til et udækket medicinsk behov.

Neurodevelopmental impairment (NDI) er en skadelig følgesygdom hos spædbørn med NEC og har en forekomst på cirka 40 %. NDI menes at være et resultat af den systemiske inflammatoriske respons og patogene signalkaskader forbundet med NEC, hvilket resulterer i hvidstofskade, ændringer i hjerneparenkym og tab af hjernestofvolumen - som derefter manifesterer sig senere i livet som kognitive og motoriske underskud. , autisme og cerebral parese. Nye terapeutiske strategier til behandling eller forebyggelse af NEC og dets langsigtede følgesygdomme ville have en betydelig indvirkning på at reducere sygelighed og dødelighed i denne skrøbelige befolkning.

Vores langsigtede mål er at udvikle effektive metoder til forebyggelse og behandling af NEC og dets neuroudviklingsmæssige følgesygdomme. I denne forbindelse er brugen af ​​human modermælk (HM) en vigtig forebyggende strategi for at reducere forekomsten af ​​NEC. I en undersøgelse udviklede 7,2 % af de spædbørn, der fik modermælkserstatning, NEC, mens kun 1,2 % af de spædbørn, der udelukkende blev fodret med modermælk, udviklede NEC. Dette tyder på, at der findes beskyttende forbindelser i human modermælk, som kan forhindre NEC. Men på trods af de gavnlige egenskaber ved human modermælk, er det vigtigt at bemærke, at modermælk ikke har vist sig at eliminere NEC. Derfor ville det være yderst effektivt at finde beskyttende forbindelser i HM, der kunne bruges som et formeladditiv eller modermælksbooster, til yderligere at forebygge og behandle NEC. En fremtrædende glycosoaminoglycan, der vinder klinisk interesse, er chondroitinsulfat (CS), som omfatter over halvdelen af ​​det normale GAG-indhold i HM og overraskende ikke findes i de fleste større modermælkserstatninger. Derudover er koncentrationen af ​​CS i HM højere hos præmature mødre end hos terminsmødre, hvilket tyder på en vis evolutionær betydning for denne forbindelse for præmature spædbørn6.

En gennemgang af den tidligere stringens af forskning tyder på, at CS nedsætter blodlipopolysaccharid (LPS) niveauer hos mus, der oplever stress, reducerer invasion og translokation af bakterier i tarmen, genopretter undertrykte fækale kortkædede fedtsyrer og ændrer tarmens mikrobiom. Vi har værdsat gavnlige virkninger af CS til at beskytte tarmen under eksperimentel NEC. En mulig virkningsmekanisme omgiver dens modulering af Th17-immuncelleprofilen. En stigning i Th17-celler og intestinal NFĸΒ-phosphorylering har længe været anerkendt som bidragende molekylære faktorer i NEC. Ydermere er IL-17 et vigtigt effektorcytokin af Th17-celler og er involveret i patogenesen af ​​akutte neuroinflammatoriske tilstande.

Det overordnede mål for dette projekt er at udføre et randomiseret, kontrolleret, dobbeltblindt fase 1 klinisk forsøg for at vurdere de kort- og langsigtede sikkerhedsprofiler af chondroitinsulfat til behandling af nekrotiserende enterocolitis i den neonatale befolkning. Foreløbige data fra muse- og svinedyremodeller i vores laboratorium har vist beskyttelse mod tarm- og neuroudviklingsmæssige følger af NEC. CS har tidligere været betragtet som et kosttilskud og er derfor ikke reguleret af FDA. Det er blevet klassificeret som generelt anerkendt som sikkert af FDA og er blevet brugt i kliniske forsøg med voksne uden øgede sikkerhedsproblemer. Vi antager derfor, at CS vil være sikkert at administrere i den neonatale NEC-population og vil have en fordelagtig sikkerhedsprofil på kortsigtet intestinal og langsigtet neuroudviklingsmæssig følgesygdom af NEC. For at teste disse hypoteser foreslår vi følgende specifikke mål:

1. Vurder den kortsigtede sikkerhedsprofil af CS-tilskud i den neonatale NEC-population og dens indvirkning på dødelighed, progression til operation og den systemiske inflammatoriske profil. Bivirkninger, progression til operation og dødelighed af alle årsager vil blive vurderet hos præmature spædbørn med lav fødselsvægt med Bell's Stage II NEC. Derudover vil CS's evne til at modulere immuncelleprofilen og systemisk inflammatorisk respons blive vurderet.
2. Bestem virkningen af ​​chondroitinsulfattilskud på neuroudviklingsresultater i NEC-populationen som en markør for langsigtet sikkerhed. For at vurdere langsigtet sikkerhed vil neuroudviklingssvækkelse hos spædbørn, der modtager CS, blive sammenlignet med placebo både 1 og 2 år efter administration. Vi antager, at CS-spædbørn ville have lignende, hvis ikke forbedret NDI sammenlignet med placebo.