NEC 치료를 위한 콘드로이틴 황산염의 제1상 임상 연구

괴사성 장염(NEC)은 주로 미숙아에게 영향을 미치는 파괴적인 복부 내 응급 상황으로 복부 팽만, 극심한 질병 및 장 괴사가 특징이며 사망률은 20~30%에 이릅니다. 진지한 연구에도 불구하고 지난 수십 년 동안 이 질병을 치료하는 능력에 큰 진전이 없었기 때문에 NEC는 충족되지 않은 의학적 요구가 되었습니다.

신경발달 장애(NDI)는 NEC가 있는 유아에게 해로운 후유증이며 발생률은 약 40%입니다. NDI는 NEC와 관련된 전신 염증 반응 및 병원성 신호 전달 계통의 결과로 백질 손상, 뇌 실질의 변화 및 뇌 물질 부피의 손실을 초래하며 나중에 인지 및 운동 결핍으로 나타납니다. , 자폐증, 뇌성마비. NEC와 그 장기적인 후유증을 치료하거나 예방하기 위한 새로운 치료 전략은 이 취약한 집단의 이환율과 사망률을 줄이는 데 중요한 영향을 미칠 것입니다.

우리의 장기 목표는 NEC와 그 신경발달 후유증을 예방하고 치료하기 위한 효과적인 방법을 개발하는 것입니다. 이와 관련하여 인간 모유(HM)의 사용은 NEC 발병률을 줄이기 위한 중요한 예방 전략입니다. 한 연구에서 분유를 먹은 유아의 7.2%에서 NEC가 발생한 반면, 모유만을 먹인 유아의 1.2%에서만 NEC가 발생했습니다. 이는 NEC를 예방할 수 있는 보호 화합물이 인간의 모유에 존재함을 시사합니다. 그러나 인간 모유의 유익한 특성에도 불구하고 모유가 NEC를 제거하는 것으로 나타나지 않았다는 점에 유의하는 것이 중요합니다. 따라서 HM에서 분유 첨가물이나 모유 부스터로 활용될 수 있는 보호 화합물을 찾는 것은 NEC를 추가로 예방하고 치료하는 데 매우 효과적일 것입니다. 임상적으로 관심을 끌고 있는 눈에 띄는 글리코소아미노글리칸은 황산콘드로이틴(CS)으로, 이는 HM의 정상 GAG 함량의 절반 이상을 차지하며 놀랍게도 대부분의 주요 유아용 조제분유에는 존재하지 않습니다. 또한 HM의 CS 농도는 만삭 산모보다 조산 산모에서 더 높기 때문에 이 화합물이 조산아에게 진화적으로 중요하다는 것을 시사합니다6.

이전의 엄격한 연구를 검토한 결과 CS는 스트레스를 받는 생쥐의 혈중 지질다당류(LPS) 수준을 감소시키고, 장 내 박테리아의 침입과 이동을 감소시키며, 억제된 배설물 단쇄 지방산을 복원하고, 장내 미생물을 변화시키는 것으로 나타났습니다. 우리는 실험적인 NEC 동안 장을 보호하는 데 CS의 유익한 효과를 높이 평가했습니다. 가능한 작용 메커니즘은 Th17 면역 세포 프로필의 조절을 둘러싸고 있습니다. Th17 세포 및 장내 NFĸΒ 인산화의 증가는 오랫동안 NEC의 분자 요인에 기여하는 것으로 인식되어 왔습니다. 또한, IL-17은 Th17 세포의 중요한 효과기 사이토카인이며 급성 신경염증 상태의 발병에 관여합니다.

이 프로젝트의 가장 중요한 목표는 신생아 집단의 괴사성 장염 치료를 위한 황산 콘드로이틴의 단기 및 장기 안전성 프로필을 평가하기 위해 무작위, 대조, 이중 맹검 1상 임상 시험을 수행하는 것입니다. 우리 연구실의 쥐와 돼지 동물 모델의 예비 데이터는 NEC의 장 및 신경 발달 후유증에 대한 보호를 보여주었습니다. CS는 이전에 식품 보충제로 간주되었으므로 FDA의 규제를 받지 않습니다. 이는 FDA에 의해 일반적으로 안전한 것으로 분류되었으며 안전성에 대한 우려 없이 성인 임상 시험에 사용되었습니다. 따라서 우리는 CS가 신생아 NEC 집단에서 투여하기에 안전할 것이며 NEC의 단기 장 및 장기 신경발달 후유증에서 유익한 안전성 프로필을 가질 것이라고 가정합니다. 이러한 가설을 테스트하기 위해 다음과 같은 구체적인 목표를 제안합니다.

1. 신생아 NEC 인구에서 CS 보충의 단기 안전성 프로필과 사망률, 수술 진행 및 전신 염증 프로필에 미치는 영향을 평가합니다. 부작용, 수술 진행 및 모든 원인에 의한 사망률은 벨의 II기 NEC가 있는 조산 저체중 영아에서 평가됩니다. 추가적으로, 면역 세포 프로필과 전신 염증 반응을 조절하는 CS의 능력이 평가될 것입니다.
2. 장기적인 안전성의 지표로서 NEC 인구의 신경 발달 결과에 대한 콘드로이틴 황산염 보충의 영향을 결정합니다. 장기적인 안전성을 평가하기 위해 CS를 투여받은 유아의 신경발달 장애를 투여 후 1년 및 2년 모두에서 위약과 비교할 것입니다. 우리는 CS 영아가 위약에 비해 NDI가 향상되지는 않더라도 유사할 것이라고 가정합니다.