Фаза I клинического исследования хондроитинсульфата для лечения НЭК

Некротический энтероколит (НЭК) — это разрушительное внутрибрюшное состояние, которое в первую очередь поражает недоношенных детей и характеризуется вздутием живота, тяжелым течением болезни и некрозом кишечника, при этом уровень смертности колеблется от 20 до 30%. Несмотря на серьезные исследования, за последние несколько десятилетий не произошло никаких значительных успехов в нашей способности лечить это заболевание, что делает НЭК неудовлетворенной медицинской потребностью.

Нарушение развития нервной системы (ННД) является пагубным последствием у младенцев с НЭК и встречается примерно в 40%. Считается, что ННД является результатом системной воспалительной реакции и патогенных сигнальных каскадов, связанных с НЭК, что приводит к повреждению белого вещества, изменениям в паренхиме головного мозга и потере объема вещества головного мозга, что затем проявляется в более позднем возрасте в виде когнитивного и двигательного дефицита. , аутизм и детский церебральный паралич. Новые терапевтические стратегии лечения или профилактики НЭК и его долгосрочных последствий окажут значительное влияние на снижение заболеваемости и смертности в этой уязвимой группе населения.

Наша долгосрочная цель — разработать эффективные методы профилактики и лечения НЭК и его последствий, связанных с развитием нервной системы. В связи с этим использование грудного молока человека (ГМ) является важной профилактической стратегией снижения заболеваемости НЭК. В одном исследовании у 7,2% младенцев, получавших молочную смесь, развился НЭК, в то время как только у 1,2% младенцев, получавших исключительно грудное молоко, развился НЭК. Это позволяет предположить, что в грудном молоке человека существуют защитные соединения, которые могут предотвратить НЭК. Однако, несмотря на полезные свойства человеческого грудного молока, важно отметить, что грудное молоко не устраняет НЭК. Следовательно, обнаружение защитных соединений в ТМ, которые можно было бы использовать в качестве добавки к молочной смеси или усилителя грудного молока, было бы очень эффективным для дальнейшей профилактики и лечения НЭК. Видным гликозоаминогликаном, вызывающим клинический интерес, является хондроитинсульфат (ХС), который составляет более половины нормального содержания ГАГ в ГМ и, что удивительно, отсутствует в большинстве основных детских смесей. Кроме того, концентрация CS в HM выше у недоношенных матерей, чем у доношенных, что указывает на некоторую эволюционную важность этого соединения для недоношенных детей6.

Обзор предыдущих исследований показывает, что ХС снижает уровень липополисахаридов (ЛПС) в крови у мышей, испытывающих стресс, уменьшает инвазию и транслокацию бактерий в кишечник, восстанавливает подавленные фекальные короткоцепочечные жирные кислоты и изменяет кишечный микробиом. Мы оценили положительное влияние ХС на защиту кишечника во время экспериментального НЭК. Возможный механизм действия связан с модуляцией профиля иммунных клеток Th17. Увеличение количества клеток Th17 и фосфорилирование NFĸB в кишечнике уже давно признано в качестве молекулярных факторов, способствующих развитию НЭК. Кроме того, IL-17 является важным эффекторным цитокином клеток Th17 и участвует в патогенезе острых нейровоспалительных состояний.

Главной целью этого проекта является проведение рандомизированного контролируемого двойного слепого клинического исследования фазы 1 для оценки краткосрочных и долгосрочных профилей безопасности хондроитинсульфата для лечения некротизирующего энтероколита у новорожденных. Предварительные данные, полученные на моделях животных на мышах и свиньях в нашей лаборатории, показали защиту от кишечных и нервно-психических последствий НЭК. CS ранее считался пищевой добавкой и поэтому не регулируется FDA. Он был классифицирован FDA как общепризнанный как безопасный и использовался в клинических исследованиях у взрослых без особых проблем с безопасностью. Таким образом, мы предполагаем, что CS будет безопасно применяться у новорожденных с НЭК и будет иметь положительный профиль безопасности при краткосрочных кишечных и долгосрочных последствиях НЭК, связанных с развитием нервной системы. Для проверки этих гипотез мы предлагаем следующие конкретные цели:

1. Оценить краткосрочный профиль безопасности добавок CS у новорожденных с НЭК и его влияние на смертность, прогрессирование до хирургического вмешательства и системный воспалительный профиль. Неблагоприятные события, прогрессирование до хирургического вмешательства и смертность от всех причин будут оцениваться у недоношенных новорожденных с низкой массой тела при рождении и НЭК II стадии Белла. Кроме того, будет оценена способность CS модулировать профиль иммунных клеток и системный воспалительный ответ.
2. Определить влияние добавок хондроитинсульфата на исходы развития нервной системы у населения с НЭК в качестве маркера долгосрочной безопасности. Для оценки долгосрочной безопасности нарушения развития нервной системы у младенцев, получающих CS, будут сравнивать с плацебо как через 1, так и через 2 года после введения. Мы предполагаем, что у младенцев CS будет аналогичный, если не улучшенный, NDI по сравнению с плацебо.