Klinische Phase-I-Studie zu Chondroitinsulfat zur Behandlung von NEC

Nekrotisierende Enterokolitis (NEC) ist ein verheerender intraabdomineller Notfall, der vor allem Frühgeborene betrifft und durch Blähungen, extreme Erkrankungen und Darmnekrose gekennzeichnet ist – mit Sterblichkeitsraten zwischen 20 und 30 %. Trotz ernsthafter Forschung gab es in den letzten Jahrzehnten keine wesentlichen Fortschritte bei unserer Fähigkeit, diese Krankheit zu behandeln, was NEC zu einem ungedeckten medizinischen Bedarf macht.

Eine neurologische Entwicklungsstörung (NDI) ist eine schädliche Folgeerkrankung bei Säuglingen mit NEC und tritt mit einer Häufigkeit von etwa 40 % auf. Es wird angenommen, dass NDI eine Folge der mit NEC verbundenen systemischen Entzündungsreaktion und pathogenen Signalkaskaden ist, die zu Verletzungen der weißen Substanz, Veränderungen im Hirnparenchym und Verlust des Hirnsubstanzvolumens führen – was sich dann im späteren Leben in kognitiven und motorischen Defiziten manifestiert , Autismus und Zerebralparese. Neuartige Therapiestrategien zur Behandlung oder Vorbeugung von NEC und ihren Langzeitfolgen würden einen erheblichen Einfluss auf die Verringerung der Morbidität und Mortalität in dieser fragilen Bevölkerung haben.

Unser langfristiges Ziel ist die Entwicklung wirksamer Methoden zur Prävention und Behandlung von NEC und ihren neurologischen Entwicklungsfolgen. In diesem Zusammenhang ist die Verwendung von Muttermilch (HM) eine wichtige präventive Strategie zur Reduzierung der Inzidenz von NEC. In einer Studie entwickelten 7,2 % der Säuglinge, die Säuglingsnahrung erhielten, NEC, während nur 1,2 % der Säuglinge, die ausschließlich Muttermilch erhielten, NEC entwickelten. Dies lässt darauf schließen, dass in der menschlichen Muttermilch schützende Verbindungen vorhanden sind, die NEC verhindern können. Trotz der positiven Eigenschaften menschlicher Muttermilch ist es jedoch wichtig zu beachten, dass Muttermilch nachweislich NEC nicht eliminiert. Daher wäre die Suche nach schützenden Verbindungen in HM, die als Säuglingsnahrungszusatz oder Muttermilchverstärker verwendet werden könnten, äußerst wirksam bei der weiteren Vorbeugung und Behandlung von NEC. Ein prominentes Glykosoaminoglykan, das klinisches Interesse erlangt, ist Chondroitinsulfat (CS), das mehr als die Hälfte des normalen GAG-Gehalts in HM ausmacht und in den meisten gängigen Säuglingsanfangsnahrungen überraschenderweise nicht vorhanden ist. Darüber hinaus ist die Konzentration von CS in HM bei Frühgeborenen höher als bei Frühgeborenen, was darauf hindeutet, dass diese Verbindung eine gewisse evolutionäre Bedeutung für Frühgeborene hat6.

Eine Überprüfung der bisherigen Forschungsergebnisse lässt darauf schließen, dass CS den Lipopolysaccharidspiegel (LPS) im Blut bei Mäusen unter Stress senkt, die Invasion und Verlagerung von Bakterien im Darm verringert, unterdrückte kurzkettige Fettsäuren im Stuhl wiederherstellt und das Darmmikrobiom verändert. Wir haben die vorteilhaften Wirkungen von CS beim Schutz des Darms während der experimentellen NEC erkannt. Ein möglicher Wirkmechanismus liegt in der Modulation des Th17-Immunzellprofils. Ein Anstieg der Th17-Zellen und die intestinale NFĸΒ-Phosphorylierung sind seit langem als molekulare Faktoren bekannt, die zu NEC beitragen. Darüber hinaus ist IL-17 ein wichtiges Effektorzytokin von Th17-Zellen und an der Pathogenese akuter neuroinflammatorischer Erkrankungen beteiligt.

Das übergeordnete Ziel dieses Projekts ist die Durchführung einer randomisierten, kontrollierten, doppelblinden klinischen Phase-1-Studie zur Bewertung der kurz- und langfristigen Sicherheitsprofile von Chondroitinsulfat zur Behandlung der nekrotisierenden Enterokolitis bei Neugeborenen. Vorläufige Daten aus Maus- und Schweinetiermodellen in unserem Labor haben einen Schutz vor den intestinalen und neurologischen Entwicklungsfolgen von NEC gezeigt. CS galt bisher als Nahrungsergänzungsmittel und wird daher nicht von der FDA reguliert. Es wurde von der FDA als allgemein als sicher anerkannt eingestuft und wurde in klinischen Studien mit Erwachsenen ohne erhöhte Sicherheitsbedenken eingesetzt. Wir gehen daher davon aus, dass die Verabreichung von CS in der neonatalen NEC-Population sicher sein wird und ein vorteilhaftes Sicherheitsprofil bei kurzfristigen intestinalen und langfristigen neurologischen Entwicklungsfolgen von NEC aufweisen wird. Um diese Hypothesen zu testen, schlagen wir die folgenden spezifischen Ziele vor:

1. Bewerten Sie das kurzfristige Sicherheitsprofil der CS-Supplementierung in der neonatalen NEC-Population und ihre Auswirkungen auf die Mortalität, das Fortschreiten zur Operation und das systemische Entzündungsprofil. Unerwünschte Ereignisse, Fortschreiten der Operation und Gesamtmortalität werden bei Frühgeborenen mit niedrigem Geburtsgewicht und Bell-NEC im Stadium II beurteilt. Darüber hinaus wird die Fähigkeit von CS zur Modulation des Immunzellprofils und der systemischen Entzündungsreaktion bewertet.
2. Bestimmen Sie den Einfluss einer Chondroitinsulfat-Supplementierung auf die neurologischen Entwicklungsergebnisse in der NEC-Population als Marker für die langfristige Sicherheit. Um die langfristige Sicherheit zu beurteilen, wird die neurologische Entwicklungsstörung von Säuglingen, die CS erhalten, sowohl 1 als auch 2 Jahre nach der Verabreichung mit Placebo verglichen. Wir gehen davon aus, dass CS-Säuglinge im Vergleich zu Placebo einen ähnlichen, wenn nicht sogar verbesserten NDI haben würden.