Fáze I klinické studie chondroitin sulfátu pro léčbu NEC

Nekrotizující enterokolitida (NEC) je zničující nitrobřišní akutní stav, který primárně postihuje předčasně narozené děti a je charakterizován abdominální distenzí, extrémním onemocněním a střevní nekrózou – s úmrtností v rozmezí 20–30 %. Navzdory serióznímu výzkumu nedošlo v posledních několika desetiletích k žádnému významnému pokroku v naší schopnosti léčit toto onemocnění, takže NEC je nenaplněnou lékařskou potřebou.

Poškození neurovývoje (NDI) je škodlivým následkem u kojenců s NEC a nese incidenci přibližně 40 %. Předpokládá se, že NDI je výsledkem systémové zánětlivé reakce a patogenních signálních kaskád spojených s NEC, což má za následek poškození bílé hmoty, změny v mozkovém parenchymu a ztrátu objemu mozkové hmoty – což se pak projeví v pozdějším životě jako kognitivní a motorické deficity. , autismus a dětská mozková obrna. Nové terapeutické strategie pro léčbu nebo prevenci NEC a jejích dlouhodobých následků by měly významný dopad na snížení morbidity a mortality v této křehké populaci.

Naším dlouhodobým cílem je vyvíjet účinné metody prevence a léčby NEC a jeho neurovývojových následků. V tomto ohledu je použití lidského mateřského mléka (HM) důležitou preventivní strategií ke snížení výskytu NEC. V jedné studii se NEC vyvinulo u 7,2 % kojenců užívajících umělou výživu, zatímco NEC se vyvinulo pouze u 1,2 % kojenců krmených výhradně mateřským mlékem. To by naznačovalo, že v lidském mateřském mléce existují ochranné sloučeniny, které mohou zabránit NEC. Navzdory prospěšným vlastnostem lidského mateřského mléka je však důležité poznamenat, že nebylo prokázáno, že mateřské mléko eliminuje NEC. Proto nalezení ochranných sloučenin v HM, které by mohly být použity jako přísada do umělé výživy nebo booster mateřského mléka, by bylo vysoce účinné v další prevenci a léčbě NEC. Významným glykosoaminoglykanem, který získává klinický zájem, je chondroitin sulfát (CS), který obsahuje více než polovinu normálního obsahu GAG v HM a překvapivě se nevyskytuje ve většině hlavních kojeneckých mlék. Kromě toho je koncentrace CS v HM vyšší u předčasně narozených matek než u matek v termínu, což naznačuje určitý evoluční význam této sloučeniny pro předčasně narozené děti6.

Přehled předchozí přísnosti výzkumu naznačuje, že CS snižuje hladiny lipopolysacharidů v krvi (LPS) u myší zažívajících stres, snižuje invazi a translokaci bakterií ve střevě, obnovuje potlačené fekální mastné kyseliny s krátkým řetězcem a mění střevní mikrobiom. Ocenili jsme příznivé účinky CS při ochraně střeva během experimentálního NEC. Možný mechanismus účinku obklopuje jeho modulaci profilu imunitních buněk Th17. Zvýšení Th17 buněk a intestinální NFĸΒ fosforylace bylo dlouho uznáváno jako přispívající molekulární faktory v NEC. Kromě toho je IL-17 důležitým efektorovým cytokinem Th17 buněk a účastní se patogeneze akutních neurozánětlivých stavů.

Zastřešujícím cílem tohoto projektu je provést randomizovanou, kontrolovanou, dvojitě zaslepenou klinickou studii fáze 1 k posouzení krátkodobých a dlouhodobých bezpečnostních profilů chondroitin sulfátu pro léčbu nekrotizující enterokolitidy u novorozenecké populace. Předběžná data z myších a prasečích zvířecích modelů v naší laboratoři prokázala ochranu proti střevním a neurovývojovým následkům NEC. CS byl dříve považován za doplněk stravy, a proto není regulován FDA. Byl klasifikován jako obecně uznávaný jako bezpečný FDA a byl používán v klinických studiích pro dospělé bez zvýšených obav o bezpečnost. Proto předpokládáme, že podávání CS bude bezpečné u neonatální populace NEC a bude mít příznivý bezpečnostní profil v krátkodobém intestinálním a dlouhodobém neurovývojovém následku NEC. Abychom ověřili tyto hypotézy, navrhujeme následující konkrétní cíle:

1. Posuďte krátkodobý bezpečnostní profil suplementace CS u neonatální populace NEC a jeho dopad na mortalitu, progresi k operaci a profil systémového zánětu. Nežádoucí účinky, progrese k operaci a mortalita ze všech příčin budou hodnoceny u předčasně narozených dětí s nízkou porodní hmotností s Bellovým stádiem II NEC. Kromě toho bude hodnocena schopnost CS modulovat profil imunitních buněk a systémovou zánětlivou odpověď.
2. Určete dopad suplementace chondroitin sulfátem na výsledky neurovývoje v populaci NEC jako marker dlouhodobé bezpečnosti. Pro posouzení dlouhodobé bezpečnosti bude neurovývojové poškození kojenců dostávajících CS srovnáno s placebem jak 1, tak 2 roky po podání. Předpokládáme, že kojenci s CS by měli podobný, ne-li zlepšený NDI ve srovnání s placebem.