Étude clinique de phase I sur le sulfate de chondroïtine pour le traitement de la NEC

L'entérocolite nécrosante (ECN) est une urgence intra-abdominale dévastatrice qui affecte principalement les nourrissons prématurés et se caractérise par une distension abdominale, une maladie extrême et une nécrose intestinale, avec des taux de mortalité allant de 20 à 30 %. Malgré des recherches sérieuses, aucun progrès significatif n’a été réalisé dans notre capacité à traiter cette maladie au cours des dernières décennies, ce qui fait de la NEC un besoin médical non satisfait.

Le trouble neurodéveloppemental (NDI) est une séquelle préjudiciable chez les nourrissons atteints de NEC et a une incidence d'environ 40 %. On pense que le NDI est le résultat de la réponse inflammatoire systémique et des cascades de signalisation pathogène associées à la NEC, entraînant des lésions de la substance blanche, des altérations du parenchyme cérébral et une perte de volume de matière cérébrale, qui se manifestent ensuite plus tard dans la vie par des déficits cognitifs et moteurs. , l'autisme et la paralysie cérébrale. De nouvelles stratégies thérapeutiques pour traiter ou prévenir la NEC et ses séquelles à long terme auraient un impact significatif sur la réduction de la morbidité et de la mortalité dans cette population fragile.

Notre objectif à long terme est de développer des méthodes efficaces pour la prévention et le traitement de la NEC et de ses séquelles neurodéveloppementales. À cet égard, l'utilisation du lait maternel humain (HM) est une stratégie préventive importante pour réduire l'incidence de la NEC. Dans une étude, 7,2 % des nourrissons recevant du lait maternisé ont développé une NEC, tandis que seulement 1,2 % des nourrissons nourris exclusivement au lait maternel ont développé une NEC. Cela suggère qu’il existe dans le lait maternel des composés protecteurs susceptibles de prévenir la NEC. Cependant, malgré les propriétés bénéfiques du lait maternel humain, il est important de noter qu’il n’a pas été démontré que le lait maternel élimine la NEC. Par conséquent, trouver des composés protecteurs dans le HM qui pourraient être utilisés comme additif pour lait maternisé ou comme booster de lait maternel serait très efficace pour prévenir et traiter davantage la NEC. Un glycosoaminoglycane de premier plan qui suscite un intérêt clinique est le sulfate de chondroïtine (CS), qui représente plus de la moitié de la teneur normale en GAG du HM et est étonnamment inexistant dans la plupart des principales préparations pour nourrissons. De plus, la concentration de CS dans HM est plus élevée chez les mères prématurées que chez les mères à terme, suggérant ainsi une certaine importance évolutive de ce composé pour les nourrissons prématurés6.

Un examen de la rigueur antérieure de la recherche suggère que le CS diminue les niveaux de lipopolysaccharides sanguins (LPS) chez les souris stressées, réduit l'invasion et la translocation des bactéries dans l'intestin, restaure les acides gras fécaux à chaîne courte réprimés et modifie le microbiome intestinal. Nous avons apprécié les effets bénéfiques du CS sur la protection de l’intestin lors d’une NEC expérimentale. Un mécanisme d’action possible concerne sa modulation du profil des cellules immunitaires Th17. Une augmentation du nombre de cellules Th17 et de la phosphorylation intestinale de NFĸΒ est reconnue depuis longtemps comme des facteurs moléculaires contribuant à la NEC. De plus, l’IL-17 est une cytokine effectrice importante des cellules Th17 et est impliquée dans la pathogenèse des affections neuroinflammatoires aiguës.

L'objectif primordial de ce projet est de réaliser un essai clinique de phase 1 randomisé, contrôlé et en double aveugle pour évaluer les profils d'innocuité à court et à long terme du sulfate de chondroïtine pour le traitement de l'entérocolite nécrosante dans la population néonatale. Les données préliminaires provenant de modèles animaux murins et porcins de notre laboratoire ont montré une protection contre les séquelles intestinales et neurodéveloppementales de la NEC. Le CS était auparavant considéré comme un complément alimentaire et n'est donc pas réglementé par la FDA. Il a été classé comme étant généralement reconnu comme sûr par la FDA et a été utilisé dans des essais cliniques sur adultes sans problèmes de sécurité accrus. Nous émettons donc l'hypothèse que le CS sera sûr à administrer dans la population néonatale NEC et aura un profil de sécurité bénéfique dans les séquelles neurodéveloppementales intestinales à court terme et à long terme de NEC. Pour tester ces hypothèses, nous proposons les objectifs spécifiques suivants :

1. Évaluer le profil d'innocuité à court terme de la supplémentation en CS dans la population néonatale NEC et son impact sur la mortalité, la progression vers la chirurgie et le profil inflammatoire systémique. Les événements indésirables, la progression vers la chirurgie et la mortalité toutes causes confondues seront évalués chez les prématurés de faible poids à la naissance avec le NEC de stade II de Bell. De plus, la capacité du CS à moduler le profil des cellules immunitaires et la réponse inflammatoire systémique sera évaluée.
2. Déterminer l'impact de la supplémentation en sulfate de chondroïtine sur les résultats neurodéveloppementaux dans la population NEC en tant que marqueur de sécurité à long terme. Pour évaluer la sécurité à long terme, les troubles du développement neurologique des nourrissons recevant CS seront comparés au placebo 1 et 2 ans après l'administration. Nous émettons l'hypothèse que les nourrissons CS auraient un NDI similaire, voire amélioré, par rapport au placebo.