Fase I klinische studie van chondroïtinesulfaat voor de behandeling van NEC

Necrotiserende Enterocolitis (NEC) is een verwoestende intra-abdominale noodsituatie die voornamelijk premature baby's treft en wordt gekenmerkt door opgezette buik, extreme ziekte en darmnecrose, met sterftecijfers die variëren van 20-30%. Ondanks serieus onderzoek is er de afgelopen decennia geen significante vooruitgang geboekt in ons vermogen om deze ziekte te behandelen, waardoor NEC een onvervulde medische behoefte is geworden.

Neurologische ontwikkelingsstoornissen (NDI) zijn een schadelijk gevolg bij zuigelingen met NEC en hebben een incidentie van ongeveer 40%. Aangenomen wordt dat NDI het gevolg is van de systemische ontstekingsreactie en pathogene signaalcascades die verband houden met NEC, resulterend in letsel aan de witte stof, veranderingen in het hersenparenchym en verlies van volume aan hersenstof - die zich vervolgens op latere leeftijd manifesteren als cognitieve en motorische tekorten. , autisme en hersenverlamming. Nieuwe therapeutische strategieën om NEC en de gevolgen ervan op de lange termijn te behandelen of te voorkomen zouden een aanzienlijke impact hebben op het terugdringen van de morbiditeit en mortaliteit in deze kwetsbare populatie.

Ons langetermijndoel is het ontwikkelen van effectieve methoden voor de preventie en behandeling van NEC en de gevolgen daarvan voor de neurologische ontwikkeling. In dit opzicht is het gebruik van menselijke moedermelk (HM) een belangrijke preventieve strategie om de incidentie van NEC te verminderen. In één onderzoek ontwikkelde 7,2% van de zuigelingen die kunstvoeding kregen NEC, terwijl slechts 1,2% van de zuigelingen die uitsluitend moedermelk kregen, NEC ontwikkelde. Dit zou erop kunnen wijzen dat er beschermende stoffen in menselijke moedermelk voorkomen die NEC kunnen voorkomen. Ondanks de gunstige eigenschappen van menselijke moedermelk is het echter belangrijk op te merken dat niet is aangetoond dat moedermelk NEC elimineert. Daarom zou het vinden van beschermende verbindingen in HM die kunnen worden gebruikt als formule-additief of moedermelkbooster zeer effectief zijn bij het verder voorkomen en behandelen van NEC. Een prominent glycosoaminoglycaan dat klinische belangstelling wint, is chondroïtinesulfaat (CS), dat meer dan de helft van het normale GAG-gehalte in HM omvat en verrassend genoeg niet voorkomt in de meeste grote zuigelingenvoeding. Bovendien is de concentratie van CS in HM hoger bij premature moeders dan bij voldragen moeders, wat erop wijst dat deze verbinding enig evolutionair belang heeft voor premature baby's6.

Een overzicht van de eerdere nauwkeurigheid van onderzoek suggereert dat CS de niveaus van lipopolysacchariden (LPS) in het bloed verlaagt bij muizen die stress ervaren, de invasie en translocatie van bacteriën in de darm vermindert, onderdrukte fecale vetzuren met een korte keten herstelt en het darmmicrobioom verandert. We hebben de gunstige effecten van CS op het beschermen van de darm tijdens experimentele NEC gewaardeerd. Een mogelijk werkingsmechanisme omringt de modulatie van het Th17-immuuncelprofiel. Er wordt al lang erkend dat een toename van Th17-cellen en intestinale NFĸΒ-fosforylering bijdragende moleculaire factoren in NEC. Bovendien is IL-17 een belangrijke effectorcytokine van Th17-cellen en betrokken bij de pathogenese van acute neuro-inflammatoire aandoeningen.

Het overkoepelende doel van dit project is het uitvoeren van een gerandomiseerde, gecontroleerde, dubbelblinde klinische fase 1-studie om de veiligheidsprofielen op korte en lange termijn van chondroïtinesulfaat voor de behandeling van necrotiserende enterocolitis bij de neonatale populatie te beoordelen. Voorlopige gegevens van muis- en varkensdiermodellen in ons laboratorium hebben bescherming getoond tegen de darm- en neurologische gevolgen van NEC. CS werd voorheen beschouwd als een voedingssupplement en valt daarom niet onder de regelgeving van de FDA. Het is door de FDA geclassificeerd als algemeen erkend als veilig en is zonder verhoogde veiligheidsproblemen gebruikt in klinische onderzoeken bij volwassenen. We veronderstellen daarom dat CS veilig zal zijn om toe te dienen in de neonatale NEC-populatie en een gunstig veiligheidsprofiel zal hebben op de korte termijn intestinale en lange termijn neurologische gevolgen van NEC. Om deze hypothesen te testen, stellen wij de volgende specifieke doelstellingen voor:

1. Beoordeel het veiligheidsprofiel op korte termijn van CS-suppletie in de neonatale NEC-populatie en de impact ervan op de mortaliteit, de progressie naar een operatie en het systemische inflammatoire profiel. Bijwerkingen, progressie naar een operatie en sterfte door alle oorzaken zullen worden beoordeeld bij premature baby's met een laag geboortegewicht met Bell's fase II NEC. Bovendien zal het vermogen van CS om het immuuncelprofiel en de systemische ontstekingsreactie te moduleren worden beoordeeld.
2. Bepaal de impact van chondroïtinesulfaatsuppletie op neurologische ontwikkelingsresultaten in de NEC-populatie als een marker voor veiligheid op de lange termijn. Om de veiligheid op lange termijn te beoordelen, zal de neurologische ontwikkelingsstoornis van zuigelingen die CS krijgen, zowel 1 als 2 jaar na toediening worden vergeleken met placebo. We veronderstellen dat CS-zuigelingen een vergelijkbare, zo niet verbeterde NDI zouden hebben in vergelijking met placebo.