Vaiheen I kliininen tutkimus kondroitiinisulfaatista NEC:n hoitoon

Nekrotisoiva enterokoliitti (NEC) on tuhoisa vatsansisäinen hätätilanne, joka vaikuttaa ensisijaisesti ennenaikaisiin vauvoihin ja jolle on ominaista vatsan turvotus, äärimmäiset sairaudet ja suolen nekroosi – kuolleisuusaste vaihtelee 20–30 %. Vakavasta tutkimuksesta huolimatta kyvyssämme hoitaa tätä tautia ei ole tapahtunut merkittävää edistystä viime vuosikymmeninä, mikä tekee NEC:stä tyydyttämättömän lääketieteellisen tarpeen.

Neurokehityksen vajaatoiminta (NDI) on haitallinen seuraus vauvoilla, joilla on NEC, ja sen esiintyvyys on noin 40 %. NDI:n uskotaan olevan seurausta NEC:hen liittyvistä systeemisestä tulehdusvasteesta ja patogeenisistä signalointikaskadeista, jotka johtavat valkoisen aineen vaurioitumiseen, aivojen parenkyymin muutoksiin ja aivoaineen tilavuuden menetykseen, jotka sitten ilmenevät myöhemmässä elämässä kognitiivisina ja motorisina puutteina. , autismi ja aivovamma. Uusilla terapeuttisilla strategioilla NEC:n ja sen pitkäaikaisten seurausten hoitamiseksi tai ehkäisemiseksi olisi merkittävä vaikutus sairastuvuuden ja kuolleisuuden vähentämiseen tässä hauraassa populaatiossa.

Pitkän aikavälin tavoitteemme on kehittää tehokkaita menetelmiä NEC:n ja sen hermoston kehitykseen liittyvien seurausten ehkäisyyn ja hoitoon. Tässä suhteessa ihmisen rintamaidon (HM) käyttö on tärkeä ehkäisevä strategia NEC:n esiintyvyyden vähentämiseksi. Eräässä tutkimuksessa 7,2 %:lle äidinmaidonkorviketta saaneista vauvoista kehittyi NEC, kun taas vain 1,2 %:lle yksinomaan äidinmaitoa saaneista lapsista kehittyi NEC. Tämä viittaa siihen, että ihmisen rintamaidossa on suojaavia yhdisteitä, jotka voivat estää NEC:n. Ihmisen äidinmaidon hyödyllisistä ominaisuuksista huolimatta on kuitenkin tärkeää huomata, että äidinmaidon ei ole osoitettu poistavan NEC:tä. Siksi suojaavien yhdisteiden löytäminen HM:stä, joita voitaisiin käyttää kaavan lisäaineena tai rintamaidon tehosteena, olisi erittäin tehokas NEC:n ennaltaehkäisyssä ja hoidossa. Huomattava glykosoaminoglykaani, joka saa kliinistä kiinnostusta, on kondroitiinisulfaatti (CS), joka muodostaa yli puolet normaalista GAG-pitoisuudesta HM:ssä ja jota ei yllättävän ole olemassa useimmissa tärkeimmissä äidinmaidonkorvikkeissa. Lisäksi CS:n pitoisuus HM:ssä on korkeampi keskosilla kuin aikaisilla äideillä, mikä viittaa siihen, että tämä yhdiste on evoluution kannalta tärkeä keskosille6.

Katsaus aiemmasta tutkimustiheydestä viittaa siihen, että CS alentaa veren lipopolysakkaridi (LPS) tasoa stressiä kokevilla hiirillä, vähentää bakteerien tunkeutumista ja siirtymistä suolistossa, palauttaa repressoituja ulosteen lyhytketjuisia rasvahappoja ja muuttaa suoliston mikrobiomia. Olemme arvostaneet CS:n hyödyllisiä vaikutuksia suoliston suojaamisessa kokeellisen NEC:n aikana. Mahdollinen vaikutusmekanismi ympäröi sen Th17-immuunisoluprofiilin modulaatiota. Th17-solujen lisääntyminen ja suoliston NFĸΒ-fosforylaatio on pitkään tunnustettu NEC:n molekyylitekijöiksi. Lisäksi IL-17 on tärkeä Th17-solujen efektorisytokiini ja se osallistuu akuuttien hermotulehdustilojen patogeneesiin.

Tämän projektin yleisenä tavoitteena on suorittaa satunnaistettu, kontrolloitu, kaksoissokkoutettu vaihe 1 kliininen tutkimus, jolla arvioidaan kondroitiinisulfaatin lyhyen ja pitkän aikavälin turvallisuusprofiileja nekrotisoivan enterokoliitin hoidossa vastasyntyneiden populaatiossa. Alustavat tiedot laboratoriomme hiiri- ja sikaeläinmalleista ovat osoittaneet suojan NEC:n suoliston ja hermoston kehityksen seurauksia vastaan. CS:ää on aiemmin pidetty ravintolisänä, eikä FDA siksi sääntele sitä. FDA on luokitellut sen yleisesti turvalliseksi ja sitä on käytetty aikuisten kliinisissä tutkimuksissa ilman, että se on lisännyt turvallisuusongelmia. Siksi oletamme, että CS on turvallista antaa vastasyntyneiden NEC-populaatiossa ja sillä on edullinen turvallisuusprofiili NEC:n lyhyen aikavälin suoliston ja pitkän aikavälin hermoston kehityksen seurauksissa. Näiden hypoteesien testaamiseksi ehdotamme seuraavia erityisiä tavoitteita:

1. Arvioi CS-lisähoidon lyhyen aikavälin turvallisuusprofiili vastasyntyneiden NEC-populaatiossa ja sen vaikutus kuolleisuuteen, leikkaukseen etenemiseen ja systeemiseen tulehdusprofiiliin. Haittatapahtumat, eteneminen leikkaukseen ja kaikista syistä johtuva kuolleisuus arvioidaan ennenaikaisilla pienipainoisilla vauvoilla Bellin vaiheen II NEC:llä. Lisäksi arvioidaan CS:n kyky moduloida immuunisoluprofiilia ja systeemistä tulehdusvastetta.
2. Selvitä kondroitiinisulfaattilisän vaikutus hermoston kehityksen tuloksiin NEC-populaatiossa pitkän aikavälin turvallisuuden merkkinä. Pitkän aikavälin turvallisuuden arvioimiseksi CS-hoitoa saavien imeväisten hermoston kehityshäiriöitä verrataan lumelääkkeeseen sekä 1 että 2 vuoden kuluttua annosta. Oletamme, että CS-vauvoilla olisi samanlainen, ellei parempi NDI kuin lumelääkkeellä.