Fas I klinisk studie av kondroitinsulfat för behandling av NEC

Nekrotiserande enterokolit (NEC) är en förödande intraabdominal nödsituation som främst drabbar för tidigt födda barn och kännetecknas av bukutspändhet, extrem sjukdom och intestinal nekros - med dödlighetsfrekvenser som varierar från 20-30%. Trots seriös forskning har det inte skett några betydande framsteg i vår förmåga att behandla denna sjukdom under de senaste decennierna, vilket gör NEC till ett otillfredsställt medicinskt behov.

Neurodevelopmental impairment (NDI) är en skadlig följdsjukdom hos spädbarn med NEC och har en incidens på cirka 40 %. NDI tros vara ett resultat av det systemiska inflammatoriska svaret och patogena signalkaskader associerade med NEC, vilket resulterar i vita substansskada, förändringar i hjärnans parenkym och förlust av hjärnans materiavolym - som sedan visar sig senare i livet som kognitiva och motoriska underskott , autism och cerebral pares. Nya terapeutiska strategier för att behandla eller förebygga NEC och dess långvariga följdsjukdomar skulle ha en betydande inverkan på att minska sjuklighet och dödlighet i denna bräckliga befolkning.

Vårt långsiktiga mål är att utveckla effektiva metoder för att förebygga och behandla NEC och dess neuroutvecklingsföljd. I detta avseende är användningen av human bröstmjölk (HM) en viktig förebyggande strategi för att minska förekomsten av NEC. I en studie utvecklade 7,2 % av de spädbarn som fick modersmjölksersättning NEC medan endast 1,2 % av de spädbarn som uteslutande fick bröstmjölk utvecklade NEC. Detta skulle tyda på att det finns skyddande föreningar i human bröstmjölk som kan förhindra NEC. Men trots de fördelaktiga egenskaperna hos mänsklig bröstmjölk är det viktigt att notera att bröstmjölk inte har visat sig eliminera NEC. Att hitta skyddande föreningar i HM som kan användas som en formeltillsats eller bröstmjölksbooster skulle därför vara mycket effektivt för att ytterligare förebygga och behandla NEC. En framträdande glykosaminoglykan som vinner kliniskt intresse är kondroitinsulfat (CS), som utgör över hälften av det normala GAG-innehållet i HM och är förvånansvärt obefintligt i de flesta större modersmjölksersättningar. Dessutom är koncentrationen av CS i HM högre hos prematura mödrar än hos gravida mödrar, vilket tyder på en viss evolutionär betydelse för denna förening för prematura barn6.

En genomgång av den tidigare rigoriteten av forskning tyder på att CS minskar blodlipopolysackaridnivåer (LPS) hos möss som upplever stress, minskar invasion och translokation av bakterier i tarmen, återställer undertryckta fekala kortkedjiga fettsyror och förändrar tarmens mikrobiom. Vi har uppskattat fördelaktiga effekter av CS för att skydda tarmen under experimentell NEC. En möjlig verkningsmekanism omger dess modulering av Th17-immuncellsprofilen. En ökning av Th17-celler och intestinal NFĸΒ-fosforylering har länge erkänts som bidragande molekylära faktorer i NEC. Vidare är IL-17 ett viktigt effektorcytokin hos Th17-celler och är involverat i patogenesen av akuta neuroinflammatoriska tillstånd.

Det övergripande målet med detta projekt är att utföra en randomiserad, kontrollerad, dubbelblind klinisk fas 1-studie för att utvärdera de kort- och långsiktiga säkerhetsprofilerna för kondroitinsulfat för behandling av nekrotiserande enterokolit i den neonatala populationen. Preliminära data från mus- och svindjursmodeller i vårt labb har visat skydd mot tarm- och neuroutvecklingsföljderna av NEC. CS har tidigare ansetts vara ett kosttillskott och är därför inte reglerat av FDA. Den har klassificerats som allmänt erkänd som säker av FDA och har använts i kliniska prövningar för vuxna utan ökade säkerhetsproblem. Vi antar därför att CS kommer att vara säkert att administrera i den neonatala NEC-populationen och kommer att ha en fördelaktig säkerhetsprofil på kort sikt intestinala och långsiktiga neuroutvecklingsföljd av NEC. För att testa dessa hypoteser föreslår vi följande specifika mål:

1. Bedöm den kortsiktiga säkerhetsprofilen för CS-tillskott i den neonatala NEC-populationen och dess inverkan på dödlighet, progression till operation och den systemiska inflammatoriska profilen. Biverkningar, progression till operation och dödlighet av alla orsaker kommer att bedömas hos för tidigt födda spädbarn med låg födelsevikt med Bells Stage II NEC. Dessutom kommer förmågan hos CS att modulera immuncellsprofilen och systemiskt inflammatoriskt svar att bedömas.
2. Bestäm effekten av kondroitinsulfattillskott på neuroutvecklingsresultat i NEC-populationen som en markör för långsiktig säkerhet. För att bedöma säkerheten på lång sikt kommer neuroutvecklingsstörning hos spädbarn som får CS att jämföras med placebo både 1 och 2 år efter administrering. Vi antar att CS-spädbarn skulle ha liknande, om inte förbättrad NDI jämfört med placebo.