B細胞非ホジキンリンパ腫を伴う二次性中枢神経系におけるSelinexorとICE化学療法 (SIENA)

1. 背景 治療後のCNS再発や治療中のCNSに関与する進行などの二次性中枢神経系（CNS）関与は、B細胞非ホジキンリンパ腫（NHL）患者、特にびまん性大規模リンパ腫の場合、まれではあるが致命的な出来事である。 B細胞リンパ腫（DLBCL）および形質転換濾胞性リンパ腫（FL）。 二次的なCNS関与に関連する厳しい予後にもかかわらず、決定的な治療戦略は確立されていません。 さまざまな救済治療レジメンとそれに続く自家幹細胞移植（ASCT）が試みられているが、データのほとんどが小規模な症例シリーズの遡及的分析から得られており、前向き研究が不足しているため、その有効性は依然として不確かである。 二次的なCNS関与は全身性疾患の進行と一致することが多いため、高用量メトトレキサート（MTX）ベースのレジメンは、CNS腫瘍細胞に対しては有効である可能性があっても、全身性疾患進行の治療には不十分である可能性があります。 したがって、ICE/D（1～5日目にイホスファミド1,500 mg/m2/日、1日目にカルボプラチンAUC 5.5、1～5日目にエトポシド100 mg/m2、1～4日目にデキサメタゾン40 mg/日を3日ごとに投与）週）は、CNS と全身疾患の両方に対する有効性が証明されているため、別の救済治療の選択肢として浮上しています。 しかし、高用量の MTX および/または ICE/D を含むこれらのレジメンの結果は依然として満足のいくものではなく、奏効率は一般に 30 ～ 40% 未満です。 さらに、これらの治療に反応する患者のほとんどは、地固め ASCT を受けた後でも最終的には再発を経験するため、サルベージ療法における完全奏効率の向上の必要性が強調されています。

   Exportin 1 (XPO1/CRM1) は核輸送タンパク質として機能し、TP53、p21、p27、FOXO3、ヌクレオフォスミン 1 (NPM1) などの腫瘍抑制因子および増殖制御タンパク質の核から細胞質への移動を促進し、彼らの非活性化に。 XPO1 の過剰発現はさまざまな悪性腫瘍でよく見られ、予後不良と相関します。 さらに、XPO1 はトポイソメラーゼ II 酵素の細胞質輸送を担っており、DNA からの分離によりトポイソメラーゼ II 阻害剤による細胞死の誘発が妨げられるため、XPO1 の細胞質内存在は薬剤耐性に関連しています。

   Selinexor® は、経口投与される核外輸送の先駆的な選択的阻害剤であり、XPO1 を標的として腫瘍抑制因子および成長制御タンパク質をトポイソメラーゼ II 酵素とともに核内に保持し、その活性を回復させます。 前臨床研究では、セリネクソールがトポイソメラーゼ阻害剤、アルキル化剤、ステロイドに対するがん細胞の感受性を高めることが示されています。 Selinexor は、再発または難治性の DLBCL の治療薬として食品医薬品局によって承認されています。 我々は、セリネクソールがイホスファミド（アルキル化剤）およびエトポシド（トポイソメラーゼII阻害剤）と組み合わせると、イホスファミド、カルボプラチン、およびエトポシド（ICE）レジメンの有効性を高める可能性があり、ICEの有効性を高める可能性がある高用量のデキサメタゾンを含めたと提案します。血液脳関門を通過する能力があるため、二次的なCNS障害に対する救済療法として使用されます。

2. 研究デザイン フェーズ: I/II 治療分野: B 細胞 NHL の二次的 CNS 関与に対するサルベージ治療と維持 主な化合物: セリネクソール 追加化合物 (該当する場合): イホスファミド、カルボプラチン、エトポシド、デキサメタゾン

3. 第 1 相 第 1 相試験では、患者は次のレベルへの増量を検討する前に、所定の用量レベルで 1 つの治療サイクル (3 週間) を完了する必要があります。 ある用量レベルで最初の 3 人の患者が最初のサイクル中に用量制限毒性 (DLT) を示さなかった場合、エスカレーションは許可されます。 1 人の患者がセリネクサーの用量レベルで DLT を経験した場合、さらに 3 人の患者がそのレベルに追加されます。 6 人の患者のうち 1 人だけが DLT を経験した場合、次の selinexor 用量レベルへの段階的増加が行われます。 ただし、6 人の患者のうち 2 人が DLT を経験した場合、以前の用量レベルが最大耐用量 (MTD) として確立されます。 最初の 3 人の患者のうち 2 人が DLT を経験した場合、DLT を経験したのが 2 人以下で最大 6 人の患者をその用量で治療した後、前の用量が MTD と見なされます。 最初の 3 人の患者のうち 1 人だけ、またはセリネクソールの用量レベルで 6 人の患者のうち 1 人が DLT を経験しない場合、用量は増加します。 セリネクソールの 60mg/回の用量レベルがさらに増加する場合、60mg/回 (DL 2) が MTD とみなされ、この用量がその後の第 2 相試験で使用されます。

   研究のフェーズ 1 部分:

   治療は3週間ごとに繰り返されます。 - Selinexor: DL1 (40mg)/DL2 (60mg)/DL3 (80mg) PO、3、5、7 日目 - イホスファミド 1500 mg/m(2) を 1 ～ 3 日目に 2 時間かけて注入 - カルボプラチン (5 AUC) 1日目

   - エトポシド 100 mg/m(2) 1 ～ 3 日目

   - 1～4日目にデキサメタソーム40mgを経口または静注

4. 第 2 相 CNS に関与する再発性または難治性の DLBCL または FL の患者は登録を検討できます。 移植の対象となる患者は、少なくとも 2 サイクルの治験治療後に ASCT を受けることができます。 ASCT の対象とならない患者には、最大 6 サイクルの治験治療を投与することができます。 さらに、selinexor-ICED の完了後に疾患の進行がないことを条件に、ASCT の適格性に関係なく維持セリネクソールが提供される場合があります。

   研究のフェーズ 2 部分:

   治療は3週間ごとに繰り返されます。 - Selinexor: MTD (試験のフェーズ 1 部分によって決定) PO、3、5、7 日目

   - イホスファミド 1500 mg/m(2) を 1 ～ 3 日目に 2 時間かけて注入

   • 1日目のカルボプラチン (5 AUC)
   • エトポシド 100 mg/m(2) 1 ～ 3 日目
   • 1～4日目にデキサメタソーム40mgを経口または静注

6) 研究のエンドポイント

プライマリエンドポイント:

研究の第 1 相部分: イホスファミド、カルボプラチン、エトポシド、デキサメタゾンと併用した Selinexor の最大耐用量 (MTD) および推奨第 2 相用量レベル (RDL) を決定する 研究の第 2 相部分: 客観的奏効率 - 完全および部分的応答

二次エンドポイント:

研究のフェーズ 1 部分: 用量制限毒性のある参加者数 研究のフェーズ 2 部分: 反応期間、無増悪生存期間、全生存期間、および安全性

7) 統計分析 研究のフェーズ 1 部分: フェーズ 1 では、3+3 用量漸増デザインに基づいて、Selinexor の 3 レベルで最大 12 人の患者 (各レベルで 3 人の患者、1 サイクル) が募集されます。 この第 1 相試験の目的は、安全性と有害事象を評価し、次の第 2 相臨床試験に向けて最小限の有効性を明らかにすることです。したがって、サンプルサイズは統計的検出力に基づいて決定されたものではありません。

研究の第 2 相部分: 第 2 相研究の主要評価項目は、治療終了時の完全奏効と部分奏効からなる客観的奏効率 (ORR) です。 B 細胞 NHL を伴う再発または難治性二次 CNS の ORR に関するデータは限られていますが、これらの患者の推定 ORR 率は約 20% でした。 したがって、この研究のサンプルサイズの計算は次のようになります。 P1 は 40% (40% は、治療法がさらなる調査を必要とすることを示唆する反応率)、P0 は 20% (20% は従来の治療法を使用した場合の通常の反応確率) です。 Simon の Minimax 計画に従って、サンプル サイズは 33 (a = 0.05、b = 0.80) になりました。 ORR が 4/18 以下の場合、治験は中止されます。 ORR が 4/18 を超える場合、被験者の募集は 33 名になるまで継続されます。 10% のドロップアウト率を考慮すると、合計 37 人の患者が採用されることになります。