Selinexor s ICE chemoterapií v sekundárním centrálním nervovém systému zahrnujícím B-buněčný non-Hodgkinův lymfom (SIENA)

1. Pozadí Postižení sekundárního centrálního nervového systému (CNS), jako je relaps CNS po léčbě nebo progrese postihující CNS během léčby, je vzácným, ale smrtelným jevem u pacientů s B-buněčným non-Hodgkinským lymfomem (NHL), zejména v případech difuzních velkých B-buněčný lymfom (DLBCL) a transformovaný folikulární lymfom (FL). Přes chmurnou prognózu spojenou se sekundárním postižením CNS nebyla stanovena žádná definitivní léčebná strategie. Byly zkoušeny různé záchranné léčebné režimy následované autologní transplantací kmenových buněk (ASCT), ale jejich účinnost zůstává nejistá kvůli většině údajů pocházejících z retrospektivních analýz malých sérií případů s nedostatkem prospektivních studií. Vzhledem k tomu, že sekundární postižení CNS se často shoduje s progresí systémového onemocnění, režimy založené na vysokých dávkách metotrexátu (MTX) mohou být pro léčbu progrese systémového onemocnění nedostatečné, ačkoli by mohly být účinné proti nádorovým buňkám CNS. V důsledku toho ICE/D (ifosfamid 1 500 mg/m2/den ve dnech 1-5, karboplatina AUC 5,5 v den 1, etoposid 100 mg/m2 ve dnech 1-5 a dexamethason 40 mg/den ve dnech 1-4 každé 3 týdne) se objevila jako další možnost záchranné léčby díky své prokázané účinnosti jak u CNS, tak u systémových onemocnění. Výsledky těchto režimů, včetně vysokých dávek MTX a/nebo ICE/D, jsou však stále neuspokojivé, s mírou odezvy obecně pod 30–40 %. Navíc u většiny pacientů, kteří reagují na tyto léčby, nakonec dojde k relapsu, a to i po podstoupení konsolidačního ASCT, což zdůrazňuje potřebu zlepšené míry kompletní odpovědi v záchranných režimech.

   Exportin 1 (XPO1/CRM1) slouží jako nukleární exportní protein, který usnadňuje pohyb tumor supresorových a růstových regulátorových proteinů, jako jsou TP53, p21, p27, FOXO3 a nukleofosmin 1 (NPM1), z jádra do cytoplazmy, což vede k jejich deaktivaci. Nadměrná exprese XPO1 je běžná u různých malignit a koreluje se špatnou prognózou. Kromě toho je XPO1 zodpovědný za cytoplazmatický transport enzymů topoizomerázy II a jejich cytoplazmatická přítomnost je spojena s lékovou rezistencí, protože separace od DNA zabraňuje inhibitorům topoizomerázy II spouštět buněčnou smrt.

   Selinexor® je perorálně podávaný průkopnický selektivní inhibitor exportu jádra, který se zaměřuje na XPO1, aby udržel v jádře proteiny potlačující nádory a regulátory růstu spolu s enzymy topoizomerázy II, čímž se obnovila jejich aktivita. Předklinické studie ukázaly, že selinexor může zvýšit citlivost rakovinných buněk na inhibitory topoizomerázy, alkylační činidla a steroidy. Selinexor byl schválen Food and Drug Administration pro léčbu relabujícího nebo refrakterního DLBCL. Navrhujeme, aby selinexor mohl zvýšit účinnost režimu ifosfamidu, karboplatiny a etoposidu (ICE) v kombinaci s ifosfamidem (alkylační činidlo) a etoposidem (inhibitor topoizomerázy II) a zahrnul vysoké dávky dexametazonu, aby se potenciálně zvýšila účinnost ICE jako záchranná terapie pro sekundární postižení CNS, díky své schopnosti procházet hematoencefalickou bariérou.

2. Návrh studie Fáze: I/II Terapeutická oblast: Záchranná léčba a udržování sekundárního postižení CNS B-buněčného NHL Primární sloučenina: Selinexor Další sloučeniny (pokud jsou použitelné): Ifosfamid, karboplatina, etoposid, dexamethason

3. Fáze I Ve studii fáze 1 musí pacienti dokončit jeden léčebný cyklus (3 týdny) s danou úrovní dávky, než zvažují eskalaci na další úroveň. Eskalace je povolena, pokud první tři pacienti na úrovni dávky nevykazují žádné toxicity omezující dávku (DLT) během prvního cyklu. Pokud u jednoho pacienta dojde k DLT na úrovni dávky selinexoru, budou k této úrovni přidáni další tři pacienti. Eskalace na další úroveň dávky selinexoru nastane, pokud pouze jeden ze šesti pacientů zažije DLT. Pokud však u dvou ze šesti pacientů dojde k DLT, je předchozí úroveň dávky stanovena jako maximální tolerovaná dávka (MTD). Pokud u dvou z prvních tří pacientů dojde k DLT, předchozí dávka se považuje za MTD po léčbě až šesti pacientů touto dávkou, přičemž ne více než dva prodělali DLT. Pokud žádný nebo pouze jeden z prvních tří pacientů nebo jeden ze šesti pacientů na úrovni dávky selinexoru nezaznamená DLT, dávka se zvýší. Pokud má být úroveň dávky 60 mg/dávka selinexoru dále zvýšena, bude 60 mg/dávka (DL 2) považována za MTD a tato dávka bude použita v následné studii fáze 2.

   Fáze 1 část studie:

   Léčba se bude opakovat každé tři týdny. - Selinexor: DL1 (40 mg)/DL2 (60 mg)/DL3 (80 mg) PO, den 3, 5, 7 - Ifosfamid 1500 mg/m(2) podávaný v infuzi po dobu 2 hodin ve dnech 1-3 - Karboplatina (5 AUC) na den 1

   - Etoposid 100 mg/m(2) ve dnech 1-3

   - Dexamethasome 40 mg PO nebo IV ve dnech 1-4

4. Fáze 2 U pacientů s relabujícím nebo refrakterním DLBCL nebo FL zahrnujícím CNS lze zvážit zařazení do studie. Osoby způsobilé pro transplantaci mohou podstoupit ASCT po minimálně dvou cyklech studijní léčby. Pacientům nezpůsobilým pro ASCT může být podáváno až šest cyklů studijní léčby. Kromě toho může být poskytován udržovací selinexor bez ohledu na způsobilost ASCT za předpokladu, že po dokončení selinexor-ICED nedojde k progresi onemocnění.

   2. fáze studie:

   Léčba se bude opakovat každé tři týdny. - Selinexor: MTD (určeno fází 1 části studie) PO, den 3, 5, 7

   - Ifosfamid 1500 mg/m(2) v infuzi po dobu 2 hodin ve dnech 1-3

   • Karboplatina (5 AUC) v den 1
   • Etoposid 100 mg/m(2) ve dnech 1-3
   • Dexamethasome 40 mg PO nebo IV ve dnech 1-4

6) Cíle studie

Primární koncový bod:

Fáze 1 části studie: Stanovení maximální tolerované dávky (MTD) a doporučené úrovně dávky 2 fáze (RDL) Selinexoru kombinovaného s ifosfamidem, karboplatinou, etoposidem a dexamethasonem Fáze 2 části studie: Míra objektivní odpovědi - úplná a částečná odpověď

Sekundární koncové body:

Fáze 1 část studie: Počet účastníků s toxicitou omezující dávku Fáze 2 část studie: Doba trvání odpovědi, přežití bez progrese, celkové přežití a bezpečnost

7) Statistická analýza Fáze 1 část studie: Pro fázi 1 bude přijato až 12 pacientů pro 3 úrovně Selinexoru (3 pacienti na každé úrovni, jeden cyklus) na základě návrhu 3+3 eskalace dávky. Cílem této studie fáze 1 je vyhodnotit bezpečnost a nežádoucí účinky a odhalit minimální účinnost pro další klinickou studii fáze 2; velikost vzorku tedy nebyla stanovena na základě statistické síly.

Část studie fáze 2: Jako primární cílový bod studie fáze 2 je míra objektivní odpovědi (ORR) sestávající z kompletní a částečné odpovědi na konci léčby. Ačkoli existují omezené údaje o ORR pro relabující nebo refrakterní sekundární CNS zahrnující NHL B-buněk, odhadované míry ORR byly u těchto pacientů kolem 20 %. Výpočet velikosti vzorku pro tuto studii je tedy následující. P1 jako 40 % (40 % je podíl odpovědi, který by naznačoval, že léčba vyžaduje další zkoumání) a P0 jako 20 % (20 % je obvyklá pravděpodobnost odpovědi při použití konvenční terapie). Podle návrhu Simon's Minimax jsme získali velikost vzorku 33 (a = 0,05, b = 0,80). Pokud je ORR ≤ 4/18, pokus bude zastaven. Pokud je ORR > 4/18, nábor subjektů by pokračoval až do počtu 33. Vzhledem k 10% procentu výpadků bude přijato celkem 37 pacientů.