Selinexor w skojarzeniu z ICE Chemioterapia w leczeniu wtórnego ośrodkowego układu nerwowego z chłoniakiem nieziarniczym z komórek B (SIENA)

1. Tło Wtórne zajęcie ośrodkowego układu nerwowego (OUN), takie jak nawrót OUN po leczeniu lub progresja obejmująca OUN w trakcie leczenia, jest rzadkim, ale śmiertelnym zjawiskiem u pacjentów z chłoniakiem nieziarniczym z komórek B (NHL), szczególnie w przypadkach rozlanego dużego Chłoniak z komórek B (DLBCL) i chłoniak grudkowy transformowany (FL). Pomimo ponurych rokowań związanych z wtórnym zajęciem OUN, nie ustalono ostatecznej strategii leczenia. Próbowano różnych schematów leczenia ratunkowego, a następnie autologicznego przeszczepienia komórek macierzystych (ASCT), ale ich skuteczność pozostaje niepewna ze względu na większość danych pochodzących z retrospektywnych analiz małych serii przypadków i braku badań prospektywnych. Ponieważ wtórne zajęcie OUN często zbiega się z postępem choroby ogólnoustrojowej, schematy leczenia oparte na dużych dawkach metotreksatu (MTX) mogą być niewystarczające w leczeniu progresji choroby ogólnoustrojowej, chociaż mogą być skuteczne przeciwko komórkom nowotworowym OUN. W konsekwencji ICE/D (ifosfamid 1500 mg/m2/dzień w dniach 1-5, karboplatyna AUC 5,5 w dniu 1, etopozyd 100 mg/m2 w dniach 1-5 i deksametazon 40 mg/dzień w dniach 1-4 co 3 tygodni) okazała się kolejną opcją leczenia ratunkowego ze względu na jej udowodnioną skuteczność zarówno w przypadku chorób OUN, jak i chorób ogólnoustrojowych. Jednakże wyniki tych schematów, w tym dużych dawek MTX i/lub ICE/D, są w dalszym ciągu niezadowalające, a odsetek odpowiedzi na ogół wynosi poniżej 30–40%. Co więcej, większość pacjentów, którzy odpowiadają na te leczenie, w końcu doświadcza nawrotu choroby, nawet po przejściu konsolidacyjnej ASCT, co podkreśla potrzebę poprawy odsetka całkowitych odpowiedzi w schematach ratunkowych.

   Eksportyna 1 (XPO1/CRM1) służy jako białko eksportowe do jądra, ułatwiając przemieszczanie się białek supresorowych nowotworu i regulatorów wzrostu, takich jak TP53, p21, p27, FOXO3 i nukleofosmina 1 (NPM1), z jądra do cytoplazmy, prowadząc do ich dezaktywacji. Nadekspresja XPO1 jest powszechna w różnych nowotworach złośliwych i wiąże się ze złym rokowaniem. Dodatkowo XPO1 odpowiada za transport cytoplazmatyczny enzymów topoizomerazy II, a ich obecność w cytoplazmie jest powiązana z opornością na leki, ponieważ oddzielenie od DNA zapobiega wywoływaniu śmierci komórki przez inhibitory topoizomerazy II.

   Selinexor® to podawany doustnie, pionierski selektywny inhibitor eksportu jądrowego, ukierunkowany na XPO1 w celu zatrzymania białek supresorowych nowotworu i regulatorów wzrostu wraz z enzymami topoizomerazą II w jądrze, przywracając w ten sposób ich aktywność. Badania przedkliniczne wykazały, że selineksor może zwiększać wrażliwość komórek nowotworowych na inhibitory topoizomerazy, środki alkilujące i steroidy. Selinexor został zatwierdzony przez Agencję ds. Żywności i Leków do leczenia nawrotowej lub opornej na leczenie postaci DLBCL. Sugerujemy, że selineksor może zwiększać skuteczność schematu ifosfamidu, karboplatyny i etopozydu (ICE) w połączeniu z ifosfamidem (środkiem alkilującym) i etopozydem (inhibitorem topoizomerazy II), a także zawiera dużą dawkę deksametazonu, aby potencjalnie zwiększyć skuteczność ICE jako terapia ratunkowa w przypadku wtórnego zajęcia OUN ze względu na zdolność przenikania przez barierę krew-mózg.

2. Projekt badania Faza: I/II Obszar terapeutyczny: Leczenie ratunkowe i podtrzymujące wtórnego zajęcia OUN przez NHL z komórek B Główny związek: Selineksor Związki dodatkowe (jeśli dotyczy): ifosfamid, karboplatyna, etopozyd, deksametazon

3. Faza I W badaniu fazy 1 pacjenci muszą ukończyć jeden cykl terapii (3 tygodnie) przy danym poziomie dawki przed rozważeniem przejścia na następny poziom. Eskalacja jest dozwolona, ​​jeśli początkowych trzech pacjentów na danym poziomie dawki nie wykazuje toksyczności ograniczającej dawkę (DLT) podczas pierwszego cyklu. Jeśli u jednego pacjenta wystąpią objawy DLT przy dawce selineksoru na poziomie dawki, do tego poziomu dodanych zostanie trzech kolejnych pacjentów. Eskalacja do następnego poziomu dawki selineksoru następuje, jeśli tylko u jednego na sześciu pacjentów wystąpią DLT. Jeśli jednak u dwóch na sześciu pacjentów wystąpią DLT, poprzedni poziom dawki ustala się jako maksymalną dawkę tolerowaną (MTD). Jeżeli u dwóch z pierwszych trzech pacjentów wystąpi DLT, poprzednia dawka zostanie uznana za MTD po leczeniu tą dawką maksymalnie sześciu pacjentów, przy czym nie więcej niż dwóch pacjentów doświadczy DLT. Jeżeli u żadnego lub tylko u jednego z pierwszych trzech pacjentów lub u jednego z sześciu pacjentów otrzymujących selineksor na poziomie dawki nie wystąpią objawy DLT, dawka zostanie zwiększona. Jeżeli poziom dawki selineksoru wynoszący 60 mg/dawkę ma być dalej zwiększany, za MTD zostanie uznane 60 mg/dawkę (DL 2) i dawka ta zostanie zastosowana w kolejnym badaniu fazy 2.

   Część 1 badania:

   Leczenie będzie powtarzane co trzy tygodnie. - Selinexor: DL1 (40 mg)/DL2 (60 mg)/DL3 (80 mg) PO, dzień 3, 5, 7 - Ifosfamid 1500 mg/m2 (2) podawany we wlewie przez 2 godziny w dniach 1-3 - Karboplatyna (5 AUC) w dniu dzień 1

   - Etopozyd 100 mg/m2 w dniach 1-3

   - Deksametasom 40 mg doustnie lub dożylnie w dniach 1-4

4. Faza 2. Do włączenia można rozważyć pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie DLBCL lub FL z zajęciem OUN. Osoby kwalifikujące się do przeszczepienia mogą zostać poddane ASCT po co najmniej dwóch cyklach badanego leczenia. Pacjentom niekwalifikującym się do ASCT można podać maksymalnie sześć cykli badanego leczenia. Dodatkowo można podać selineksor w leczeniu podtrzymującym niezależnie od tego, czy kwalifikuje się do ASCT, pod warunkiem, że po ukończeniu leczenia selineksorem-ICED nie nastąpi progresja choroby.

   Część 2 badania:

   Leczenie będzie powtarzane co trzy tygodnie. - Selinexor: MTD (określona w fazie 1. części badania) PO, dzień 3, 5, 7

   - Ifosfamid 1500 mg/m2 (2) podawany we wlewie trwającym 2 godziny w dniach 1-3

   • Karboplatyna (5 AUC) w dniu 1
   • Etopozyd 100 mg/m2 w dniach 1-3
   • Deksametasom 40 mg doustnie lub dożylnie w dniach 1-4

6) Punkty końcowe badania

Główny punkt końcowy:

Część 1 badania: Określenie maksymalnej tolerowanej dawki (MTD) i zalecanego poziomu dawki (RDL) fazy 2 produktu Selinexor w skojarzeniu z ifosfamidem, karboplatyną, etopozydem i deksametazonem. Część 2 badania: Wskaźnik obiektywnej odpowiedzi – całkowitej i częściowej odpowiedź

Drugorzędowe punkty końcowe:

Część 1 badania: Liczba uczestników z toksycznością ograniczającą dawkę. Część 2 badania: Czas trwania odpowiedzi, przeżycie wolne od progresji, przeżycie całkowite i bezpieczeństwo

7) Analiza statystyczna Część 1 badania: Do fazy 1 zostanie zatrudnionych maksymalnie 12 pacjentów na 3 poziomy leku Selinexor (3 pacjentów na każdym poziomie, jeden cykl) w oparciu o schemat zwiększania dawki 3+3. Celem tego badania fazy 1 jest ocena bezpieczeństwa i działań niepożądanych oraz ujawnienie minimalnej skuteczności w kolejnym badaniu klinicznym fazy 2; w związku z tym wielkości próby nie określono na podstawie mocy statystycznej.

Część badania fazy 2: Głównym punktem końcowym badania fazy 2 jest odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR), obejmujący odpowiedź całkowitą i częściową na koniec leczenia. Chociaż dostępne są ograniczone dane dotyczące ORR w przypadku nawrotowego lub opornego na leczenie wtórnego OUN z udziałem NHL z limfocytów B, szacowany odsetek ORR u tych pacjentów wynosił około 20%. Zatem obliczenie wielkości próby dla tego badania jest następujące. P1 jako 40% (40% to odsetek odpowiedzi, który sugerowałby, że leczenie wymaga dalszych badań) i P0 jako 20% (20% to zwykłe prawdopodobieństwo odpowiedzi podczas stosowania terapii konwencjonalnej). Zgodnie z projektem Simona Minimax otrzymaliśmy próbkę o wielkości 33 (a = 0,05, b = 0,80). Jeżeli ORR wynosi ≤ 4/18, badanie zostanie zatrzymane. Jeżeli ORR będzie > 4/18, nabór osób będzie kontynuowany do liczby 33 osób. Biorąc pod uwagę 10% wskaźnik rezygnacji, łącznie zostanie przyjętych 37 pacjentów.