Selinexor 联合 ICE 化疗治疗涉及 B 细胞非霍奇金淋巴瘤的继发性中枢神经系统 (SIENA)

1. 背景 继发性中枢神经系统 (CNS) 受累，例如治疗后 CNS 复发或治疗期间累及 CNS 的进展，在 B 细胞非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 患者中罕见但致命，特别是在弥漫性大范围扩散的病例中。 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 和转化滤泡性淋巴瘤 (FL)。 尽管继发性中枢神经系统受累相关的预后很严峻，但尚未制定明确的治疗策略。 人们已经尝试了各种补救治疗方案，然后进行自体干细胞移植（ASCT），但由于大多数数据来自小病例系列的回顾性分析，缺乏前瞻性研究，其有效性仍不确定。 由于继发性中枢神经系统受累通常与全身性疾病进展同时发生，因此基于大剂量甲氨蝶呤 (MTX) 的治疗方案可能不足以治疗全身性疾病进展，尽管它们可能对中枢神经系统肿瘤细胞有效。 因此，ICE/D（第 1-5 天异环磷酰胺 1,500 mg/m2/天，第 1 天卡铂 AUC 5.5，第 1-5 天依托泊苷 100 mg/m2，第 1-4 天地塞米松 40 mg/天，每 3 天一次周）已成为另一种挽救治疗选择，因为它对中枢神经系统和全身性疾病均有效。 然而，这些方案（包括大剂量MTX和/或ICE/D）的结果仍然不能令人满意，缓解率普遍低于30-40%。 此外，即使在接受巩固性 ASCT 后，大多数对这些治疗有反应的患者最终也会出现复发，这凸显了提高挽救方案的完全缓解率的必要性。

   Exportin 1 (XPO1/CRM1) 作为核输出蛋白，促进肿瘤抑制蛋白和生长调节蛋白，如 TP53、p21、p27、FOXO3 和核磷蛋白 1 (NPM1) 从细胞核移动到细胞质，从而导致使其停用。 XPO1 过度表达在各种恶性肿瘤中很常见，并且与不良预后相关。 此外，XPO1 负责拓扑异构酶 II 酶的细胞质转运，其细胞质存在与耐药性相关，因为与 DNA 的分离可防止拓扑异构酶 II 抑制剂触发细胞死亡。

   Selinexor® 是一种口服给药的开创性选择性核输出抑制剂，以 XPO1 为靶点，将肿瘤抑制蛋白和生长调节蛋白以及拓扑异构酶 II 酶保留在细胞核中，从而恢复其活性。 临床前研究表明，selinexor 可以增强癌细胞对拓扑异构酶抑制剂、烷化剂和类固醇的敏感性。 Selinexor 已获得美国食品和药物管理局批准用于治疗复发或难治性 DLBCL。 我们认为，当与异环磷酰胺（一种烷化剂）和依托泊苷（一种拓扑异构酶 II 抑制剂）联合使用时，selinexor 可以增强异环磷酰胺、卡铂和依托泊苷 (ICE) 方案的有效性，并包含高剂量地塞米松以潜在提高 ICE 的疗效由于其能够穿过血脑屏障，因此可作为继发性中枢神经系统受累的挽救疗法。

2. 研究设计阶段：I/II 治疗领域：B 细胞 NHL 继发性 CNS 受累的挽救治疗和维持 主要化合物：Selinexor 其他化合物（如果适用）：异环磷酰胺、卡铂、依托泊苷、地塞米松

3. 第一阶段 在第一阶段研究中，患者必须在给定剂量水平下完成一个治疗周期（3 周），然后才能考虑升级到下一水平。 如果剂量水平的最初三名患者在第一个周期内没有表现出剂量限制性毒性（DLT），则允许升级。 如果一名患者在 selinexor 剂量水平下经历 DLT，则会将另外三名患者添加到该水平。 如果只有六分之一的患者经历 DLT，则会升级到下一个 selinexor 剂量水平。 然而，如果六分之二的患者经历了 DLT，则先前的剂量水平将被确定为最大耐受剂量 (MTD)。 如果前三名患者中的两名经历了 DLT，则在以该剂量治疗最多六名患者且不超过两名经历 DLT 的患者后，之前的剂量被视为 MTD。 如果最初三名患者中没有或只有一名患者，或在 selinexor 剂量水平下六分之一的患者经历过 DLT，则剂量将逐步增加。 如果selinexor的剂量水平要进一步增加60mg/剂，则60mg/剂（DL 2）将被视为MTD，并且该剂量将用于随后的2期研究。

   研究的第一阶段部分：

   每三周重复一次治疗。 - Selinexor：DL1 (40mg)/DL2 (60mg)/DL3 (80mg) 口服，第 3、5、7 天 - 异环磷酰胺 1500 mg/m(2) 在第 1-3 天输注 2 小时以上 - 卡铂 (5 AUC)第一天

   - 第 1-3 天依托泊苷 100 mg/m(2)

   - 第 1-4 天口服或静脉注射地塞米松 40 mg

4. 患有累及中枢神经系统的复发性或难治性 DLBCL 或 FL 的 2 期患者可考虑入组。 符合移植资格的患者可以在至少两个周期的研究治疗后接受 ASCT。 不符合 ASCT 资格的患者最多可接受六个周期的研究治疗。 此外，无论 ASCT 资格如何，只要完成 selinexor-ICED 后没有疾病进展，都可以提供维持性 selinexor。

   研究的第二阶段部分：

   每三周重复一次治疗。 - Selinexor：MTD（由研究的第一阶段部分确定）PO，第 3、5、7 天

   - 在第 1-3 天输注异环磷酰胺 1500 mg/m(2) 2 小时以上

   • 第 1 天卡铂 (5 AUC)
   • 第 1-3 天依托泊苷 100 mg/m(2)
   • 地塞米松 40 mg，第 1-4 天口服或静脉注射

6) 研究终点

主要终点：

研究的 1 期部分：确定 Selinexor 联合异环磷酰胺、卡铂、依托泊苷和地塞米松的最大耐受剂量（MTD）和推荐的 2 期剂量水平（RDL） 2 期研究的部分：客观缓解率 - 完全缓解率和部分缓解率回复

次要终点：

研究的第 1 阶段部分：出现剂量限制性毒性的参与者数量 研究的第 2 阶段部分：反应持续时间、无进展生存期、总体生存期和安全性

7）统计分析 研究的第1阶段部分：对于第1阶段，将根据3+3剂量递增设计招募最多12名患者接受3个级别的Selinexor（每个级别3名患者，一个周期）。 这项一期研究的目的是评估安全性和不良事件，并揭示下一个二期临床试验的最低疗效；因此，样本量不是根据统计功效确定的。

研究的第 2 期部分：第 2 期研究的主要终点是客观缓解率 (ORR)，包括治疗结束时的完全缓解和部分缓解。 尽管有关涉及 B 细胞 NHL 的复发性或难治性继发性 CNS 的 ORR 数据有限，但这些患者的估计 ORR 率约为 20%。 因此，本研究的样本量计算如下。 P1 为 40%（40% 是意味着治疗值得进一步研究的反应比例），P0 为 20%（20% 是使用常规疗法时通常的反应概率）。 根据Simon's Minimax设计，我们得到的样本量为33（a = 0.05，b = 0.80）。 如果 ORR ≤ 4/18，试验将停止。 如果 ORR > 4/18，则继续招募受试者直至 33 名。 考虑10%的退出率，总共将招募37名患者。