Selinexor avec chimiothérapie ICE dans le système nerveux central secondaire impliquant un lymphome non hodgkinien à cellules B (SIENA)

1. Contexte L'atteinte secondaire du système nerveux central (SNC), telle qu'une rechute du SNC après un traitement ou une progression impliquant le SNC au cours du traitement, est un phénomène rare mais mortel chez les patients atteints d'un lymphome non hodgkinien (LNH) à cellules B, en particulier dans les cas de lymphomes non hodgkiniens (LNH) diffus de grande taille. Lymphome à cellules B (DLBCL) et lymphome folliculaire transformé (FL). Malgré le sombre pronostic associé à l’atteinte secondaire du SNC, aucune stratégie thérapeutique définitive n’a été établie. Divers schémas thérapeutiques de sauvetage suivis d'une greffe de cellules souches autologues (ASCT) ont été tentés, mais leur efficacité reste incertaine en raison de la plupart des données provenant d'analyses rétrospectives de petites séries de cas, avec un manque d'études prospectives. Étant donné que l’atteinte secondaire du SNC coïncide souvent avec la progression de la maladie systémique, les schémas thérapeutiques à base de méthotrexate (MTX) à haute dose peuvent s’avérer inadéquats pour traiter la progression de la maladie systémique, bien qu’ils puissent être efficaces contre les cellules tumorales du SNC. Par conséquent, ICE/D (ifosfamide 1 500 mg/m2/jour les jours 1 à 5, carboplatine AUC 5,5 le jour 1, étoposide 100 mg/m2 les jours 1 à 5 et dexaméthasone 40 mg/jour les jours 1 à 4 tous les 3 jours). semaines) est apparue comme une autre option de traitement de sauvetage en raison de son efficacité prouvée pour le SNC et les maladies systémiques. Cependant, les résultats de ces schémas thérapeutiques, y compris le MTX à haute dose et/ou l'ICE/D, sont encore insatisfaisants, avec des taux de réponse généralement inférieurs à 30 à 40 %. De plus, la plupart des patients qui répondent à ces traitements finissent par connaître une rechute, même après avoir subi une ASCT de consolidation, ce qui souligne la nécessité d'améliorer les taux de réponse complète dans les régimes de sauvetage.

   Exportine 1 (XPO1/CRM1) sert de protéine d'exportation nucléaire, facilitant le mouvement des protéines suppresseurs de tumeurs et régulatrices de croissance, telles que TP53, p21, p27, FOXO3 et nucléophosmine 1 (NPM1), du noyau vers le cytoplasme, conduisant à leur désactivation. La surexpression de XPO1 est courante dans diverses tumeurs malignes et est en corrélation avec un mauvais pronostic. De plus, XPO1 est responsable du transport cytoplasmique des enzymes de la topoisomérase II, et leur présence cytoplasmique est liée à la résistance aux médicaments, car la séparation de l'ADN empêche les inhibiteurs de la topoisomérase II de déclencher la mort cellulaire.

   Selinexor® est un inhibiteur sélectif pionnier de l'exportation nucléaire, administré par voie orale, ciblant XPO1 pour retenir les protéines suppresseurs de tumeurs et régulatrices de croissance, ainsi que les enzymes topoisomérase II, dans le noyau, rétablissant ainsi leur activité. Des études précliniques ont montré que le sélinexor peut améliorer la sensibilité des cellules cancéreuses aux inhibiteurs de la topoisomérase, aux agents alkylants et aux stéroïdes. Selinexor a été approuvé par la Food and Drug Administration pour le traitement du DLBCL récidivant ou réfractaire. Nous proposons que le sélinexor pourrait améliorer l'efficacité du régime à base d'ifosfamide, de carboplatine et d'étoposide (ICE) lorsqu'il est associé à l'ifosfamide (un agent alkylant) et à l'étoposide (un inhibiteur de la topoisomérase II), et que nous avons inclus de la dexaméthasone à haute dose pour potentiellement augmenter l'efficacité de l'ICE. comme thérapie de rattrapage en cas d'atteinte secondaire du SNC, en raison de sa capacité à traverser la barrière hémato-encéphalique.

2. Conception de l'étude Phase : I/II Domaine thérapeutique : Traitement de récupération et entretien en cas d'atteinte secondaire du SNC dans le LNH à cellules B Composé principal : Selinexor Composés supplémentaires (le cas échéant) : Ifosfamide, carboplatine, étoposide, dexaméthasone

3. Phase I Dans l'étude de phase 1, les patients doivent terminer un cycle de traitement (3 semaines) à un niveau de dose donné avant d'envisager de passer au niveau suivant. L'escalade est autorisée si les trois premiers patients à un niveau de dose ne présentent aucune toxicité limitant la dose (DLT) au cours du premier cycle. Si un patient présente des DLT à un niveau de dose de sélinexor, trois autres patients seront ajoutés à ce niveau. L'escalade vers le niveau de dose suivant de selinexor se produit si seulement un patient sur six présente des DLT. Cependant, si deux patients sur six présentent des DLT, le niveau de dose précédent est établi comme dose maximale tolérée (DMT). Si deux des trois premiers patients présentent des DLT, la dose précédente est considérée comme la DMT après avoir traité jusqu'à six patients à cette dose, avec un maximum de deux DLT. Si aucun ou seulement un des trois patients initiaux, ou un patient sur six recevant un niveau de dose de sélinexor, ne présente de DLT, la dose sera augmentée. Si le niveau de dose à 60 mg/dose de sélinexor doit être augmenté davantage, 60 mg/dose (DL 2) sera considérée comme la DMT, et cette dose sera utilisée dans l'étude de phase 2 suivante.

   Partie phase 1 de l'étude :

   Le traitement sera répété toutes les trois semaines. - Selinexor : DL1 (40 mg)/DL2 (60 mg)/DL3 (80 mg) PO, jours 3, 5, 7 - Ifosfamide 1500 mg/m(2) perfusé pendant 2 h les jours 1 à 3 - Carboplatine (5 AUC) activé jour 1

   - Étoposide 100 mg/m(2) les jours 1 à 3

   - Dexaméthasome 40 mg PO ou IV les jours 1 à 4

4. Les patients de phase 2 atteints d'un DLBCL ou d'un FL en rechute ou réfractaire impliquant le SNC peuvent être envisagés pour l'inscription. Les personnes éligibles à la transplantation peuvent subir une ASCT après au moins deux cycles du traitement à l'étude. Les patients non éligibles à l'ASCT peuvent recevoir jusqu'à six cycles du traitement à l'étude. De plus, le selinexor d'entretien peut être fourni quelle que soit l'éligibilité à l'ASCT, à condition qu'il n'y ait pas de progression de la maladie après avoir terminé le selinexor-ICED.

   Partie phase 2 de l'étude :

   Le traitement sera répété toutes les trois semaines. - Selinexor : MTD (déterminé par la partie phase 1 de l'étude) PO, jours 3, 5, 7

   - Ifosfamide 1500 mg/m(2) en perfusion pendant 2 h les jours 1 à 3

   • Carboplatine (5 AUC) le jour 1
   • Étoposide 100 mg/m(2) les jours 1 à 3
   • Dexaméthasome 40 mg PO ou IV les jours 1 à 4

6) Paramètres de l'étude

Critère d'évaluation principal :

Partie de phase 1 de l'étude : Pour déterminer la dose maximale tolérée (DMT) et le niveau de dose recommandé de phase 2 (RDL) de Selinexor associé à l'ifosfamide, au carboplatine, à l'étoposide et à la dexaméthasone. Partie de phase 2 de l'étude : Taux de réponse objective - complète et partielle réponse

Critères secondaires :

Partie de phase 1 de l'étude : nombre de participants présentant des toxicités limitant la dose Partie de phase 2 de l'étude : durée de la réponse, survie sans progression, survie globale et sécurité

7) Analyse statistique Partie phase 1 de l'étude : Pour la phase 1, jusqu'à 12 patients pour 3 niveaux de Selinexor (3 patients à chaque niveau, un cycle) seront recrutés sur la base d'une conception d'augmentation de dose 3+3. Le but de cette étude de phase 1 est d'évaluer la sécurité et les événements indésirables, et de révéler une efficacité minimale pour le prochain essai clinique de phase 2 ; ainsi, la taille de l’échantillon n’a pas été déterminée sur la base de la puissance statistique.

Partie de phase 2 de l'étude : le critère d'évaluation principal de l'étude de phase 2 est le taux de réponse objective (ORR) consistant en une réponse complète et partielle à la fin du traitement. Bien qu'il existe des données limitées sur l'ORR pour le SNC secondaire en rechute ou réfractaire impliquant un LNH à cellules B, les taux d'ORR estimés étaient d'environ 20 % pour ces patients. Ainsi, le calcul de la taille de l’échantillon pour cette étude est le suivant. P1 à 40 % (40 % étant la proportion de réponse qui impliquerait que les traitements justifient une enquête plus approfondie) et P0 à 20 % (20 % étant la probabilité habituelle de réponse lors de l'utilisation d'un traitement conventionnel). Selon le plan Minimax de Simon, nous avons obtenu une taille d'échantillon de 33 (a = 0,05, b = 0,80). Si l'ORR est ≤ 4/18, l'essai serait arrêté. Si l'ORR est > 4/18, le recrutement des sujets se poursuivrait jusqu'au nombre de 33. Compte tenu d'un taux d'abandon de 10 %, un total de 37 patients seront recrutés.