Selinexor med ICE-kemoterapi i det sekundära centrala nervsystemet som involverar B-cells non-Hodgkin-lymfom (SIENA)

1. Bakgrund Sekundär involvering av centrala nervsystemet (CNS), såsom återfall i CNS efter behandling eller progression som involverar CNS under behandling, är en sällsynt men dödlig händelse hos patienter med B-cells non-Hodgkin lymfom (NHL), särskilt i fall av diffust stort B-cellslymfom (DLBCL) och transformerat follikulärt lymfom (FL). Trots den dystra prognosen förknippad med sekundär CNS-inblandning har ingen definitiv behandlingsstrategi fastställts. Olika räddningsbehandlingsregimer följt av autolog stamcellstransplantation (ASCT) har försökts, men deras effektivitet är fortfarande osäker på grund av de flesta data som kommer från retrospektiva analyser av små fallserier, med brist på prospektiva studier. Eftersom sekundär CNS-inblandning ofta sammanfaller med systemisk sjukdomsprogression, kan högdos-metotrexat (MTX)-baserade regimer vara otillräckliga för att behandla systemisk sjukdomsprogression, även om de kan vara effektiva mot CNS-tumörceller. Följaktligen ICE/D (ifosfamid 1 500 mg/m2/dag dag 1-5, karboplatin AUC 5,5 dag 1, etoposid 100 mg/m2 dag 1-5 och dexametason 40 mg/dag dag 1-4 var tredje veckor) har dykt upp som ett annat alternativ för räddningsbehandling på grund av dess bevisade effekt för både CNS och systemisk sjukdom. Resultaten av dessa kurer, inklusive högdos MTX och/eller ICE/D, är dock fortfarande otillfredsställande, med svarsfrekvenser i allmänhet under 30-40%. Dessutom upplever de flesta patienter som svarar på dessa behandlingar så småningom återfall, även efter att de genomgått konsoliderande ASCT, vilket understryker behovet av förbättrade fullständiga svarsfrekvenser i räddningsregimer.

   Exportin 1 (XPO1/CRM1) fungerar som ett nukleärt exportprotein, vilket underlättar förflyttningen av tumörsuppressor- och tillväxtregulatorproteiner, såsom TP53, p21, p27, FOXO3 och nukleofosmin 1 (NPM1), från kärnan till cytoplasman, vilket leder till till deras inaktivering. XPO1-överuttryck är vanligt vid olika maligniteter och korrelerar med dålig prognos. Dessutom är XPO1 ansvarig för den cytoplasmatiska transporten av topoisomeras II-enzymer, och deras cytoplasmatiska närvaro är kopplad till läkemedelsresistens, eftersom separationen från DNA förhindrar topoisomeras II-hämmare från att utlösa celldöd.

   Selinexor® är en oralt administrerad, banbrytande selektiv hämmare av nukleär export, inriktad på XPO1 för att bibehålla tumörsuppressor- och tillväxtregulatorproteiner, tillsammans med topoisomeras II-enzymer, i kärnan, vilket återställer deras aktivitet. Prekliniska studier har visat att selinexor kan öka cancercellernas känslighet för topoisomerasinhibitorer, alkyleringsmedel och steroider. Selinexor har godkänts av Food and Drug Administration för behandling av återfall eller refraktär DLBCL. Vi föreslår att selinexor skulle kunna förbättra effektiviteten av ifosfamid-, karboplatin- och etoposid-regimen (ICE) i kombination med ifosfamid (ett alkylerande medel) och etoposid (en topoisomeras II-hämmare), och har inkluderat högdos dexametason för att potentiellt öka ICEs effekt som en räddningsterapi för sekundär CNS-inblandning, på grund av dess förmåga att passera blod-hjärnbarriären.

2. Studiedesign Fas: I/II Terapeutiskt område: Bärgningsbehandling och underhåll för sekundär CNS-inblandning av B-cell NHL Primär förening: Selinexor Ytterligare föreningar (om tillämpligt): Ifosfamid, karboplatin, etoposid, dexametason

3. Fas I I fas 1-studien måste patienterna slutföra en behandlingscykel (3 veckor) vid en given dosnivå innan de överväger att eskalera till nästa nivå. Upptrappning tillåts om de tre första patienterna vid en dosnivå inte visar några dosbegränsande toxiciteter (DLT) under den första cykeln. Om en patient upplever DLT vid en dosnivå av selinexor, kommer ytterligare tre patienter att läggas till den nivån. Upptrappning till nästa dosnivå av selinexor sker om endast en av sex patienter upplever DLT. Men om två av sex patienter upplever DLT, fastställs den tidigare dosnivån som den maximala tolererade dosen (MTD). Om två av de tre första patienterna upplever DLT, anses den föregående dosen vara MTD efter att ha behandlat upp till sex patienter med den dosen med högst två som upplever DLT. Om ingen eller endast en av de tre första patienterna, eller en av sex patienter med en dosnivå av selinexor, upplever DLT, kommer dosen att eskaleras. Om dosnivån vid 60 mg/dos selinexor ska ökas ytterligare, kommer 60 mg/dos (DL 2) att betraktas som MTD, och denna dos kommer att användas i den efterföljande fas 2-studien.

   Fas 1 del av studien:

   Behandlingen kommer att upprepas var tredje vecka. - Selinexor: DL1 (40mg)/DL2 (60mg)/DL3 (80mg) PO, dag 3, 5, 7 - Ifosfamid 1500 mg/m(2) infunderad under 2 timmar på dagarna 1-3 - Carboplatin (5 AUC) på dag 1

   - Etoposid 100 mg/m(2) dag 1-3

   - Dexametasom 40 mg PO eller IV dag 1-4

4. Fas 2 Patienter med recidiverande eller refraktär DLBCL eller FL som involverar CNS kan övervägas för inskrivning. De som är kvalificerade för transplantation kan genomgå ASCT efter minst två cykler av studiebehandlingen. Patienter som inte är kvalificerade för ASCT kan administreras upp till sex cykler av studiebehandlingen. Dessutom kan underhållselinexor tillhandahållas oavsett ASCT-berättigande, förutsatt att det inte finns någon sjukdomsprogression efter att selinexor-ICED har avslutats.

   Fas 2 del av studien:

   Behandlingen kommer att upprepas var tredje vecka. - Selinexor: MTD (bestäms av fas 1-delen av studien) PO, dag 3, 5, 7

   - Ifosfamid 1500 mg/m(2) infunderad under 2 timmar dag 1-3

   • Karboplatin (5 AUC) på dag 1
   • Etoposid 100 mg/m(2) dag 1-3
   • Dexametasom 40 mg PO eller IV dag 1-4

6) Studiens slutpunkter

Primär slutpunkt:

Fas 1 del av studien: För att bestämma den maximala tolererade dosen (MTD) och rekommenderad fas 2 dosnivå (RDL) av Selinexor kombinerat med ifosfamid, karboplatin, etoposid och dexametason Fas 2 del av studien: Objektiv svarsfrekvens - fullständig och partiell svar

Sekundära slutpunkter:

Fas 1 del av studien: Antal deltagare med dosbegränsande toxicitet Fas 2 del av studien: Varaktighet av svar, Progressionsfri överlevnad, Total överlevnad och säkerhet

7) Statistisk analys Fas 1 del av studien: För fas 1 kommer upp till 12 patienter för 3 nivåer av Selinexor (3 patienter på varje nivå, en cykel) att rekryteras på basis av 3+3 dosökningsdesign. Syftet med denna fas 1-studie är att utvärdera säkerheten och biverkningarna och att avslöja minimal effekt för nästa kliniska fas 2-prövning; sålunda bestämdes inte provstorleken baserat på den statistiska styrkan.

Fas 2-del av studien: Som det primära effektmåttet i fas 2-studien är objektiv svarsfrekvens (ORR) bestående av fullständigt och partiellt svar vid slutet av behandlingen. Även om det finns begränsade data om ORR för återfall eller refraktärt sekundärt CNS som involverar B-cells NHL, var de uppskattade ORR-frekvenserna cirka 20 % för dessa patienter. Således är urvalsstorleksberäkningen för denna studie som följer. P1 som 40% (40% är den svarsandel som skulle innebära att behandlingarna kräver ytterligare undersökning) och P0 som 20% (20% är den vanliga sannolikheten för svar vid användning av konventionell terapi). Enligt Simons Minimax-design fick vi en provstorlek på 33 (a = 0,05, b = 0,80). Om ORR är ≤ 4/18 skulle försöket stoppas. Om ORR är > 4/18, skulle rekryteringen av ämnen fortsätta till antalet 33. Med tanke på 10 % avhopp kommer totalt 37 patienter att rekryteras.