Selinexor med ICE-kjemoterapi i sekundært sentralnervesystem som involverer B-celle non-Hodgkin-lymfom (SIENA)

1. Bakgrunn Sekundært sentralnervesystem (CNS) involvering, slik som tilbakefall i sentralnervesystemet etter behandling eller progresjon som involverer sentralnervesystemet under behandling, er en sjelden, men dødelig forekomst hos pasienter med B-celle non-Hodgkin lymfom (NHL), spesielt i tilfeller med diffust stort B-celle lymfom (DLBCL) og transformert follikulær lymfom (FL). Til tross for den dystre prognosen forbundet med sekundær CNS-involvering, er det ikke etablert noen definitiv behandlingsstrategi. Ulike bergingsbehandlingsregimer etterfulgt av autolog stamcelletransplantasjon (ASCT) har blitt forsøkt, men effektiviteten er fortsatt usikker på grunn av de fleste data som kommer fra retrospektive analyser av små case-serier, med mangel på prospektive studier. Siden sekundær CNS-involvering ofte sammenfaller med systemisk sykdomsprogresjon, kan høydose-metotreksat (MTX)-baserte regimer være utilstrekkelige for å behandle systemisk sykdomsprogresjon, selv om de kan være effektive mot CNS-tumorceller. Følgelig ICE/D (ifosfamid 1500 mg/m2/dag på dag 1-5, karboplatin AUC 5,5 på dag 1, etoposid 100 mg/m2 på dag 1-5, og deksametason 40 mg/dag på dag 1-4 hver 3. uker) har dukket opp som et annet redningsbehandlingsalternativ på grunn av dets påviste effekt for både CNS og systemisk sykdom. Imidlertid er resultatene av disse regimene, inkludert høydose MTX og/eller ICE/D, fortsatt utilfredsstillende, med responsrater generelt under 30-40 %. Dessuten opplever de fleste pasienter som reagerer på disse behandlingene til slutt tilbakefall, selv etter å ha gjennomgått konsoliderende ASCT, noe som understreker behovet for forbedret fullstendig responsrate i bergingsregimer.

   Exportin 1 (XPO1/CRM1) fungerer som et kjernefysisk eksportprotein, som letter bevegelsen av tumorundertrykkende og vekstregulatorproteiner, slik som TP53, p21, p27, FOXO3 og nukleofosmin 1 (NPM1), fra kjernen til cytoplasmaet, noe som fører til til deres deaktivering. XPO1-overuttrykk er vanlig ved ulike maligniteter og korrelerer med dårlig prognose. I tillegg er XPO1 ansvarlig for den cytoplasmatiske transporten av topoisomerase II-enzymer, og deres cytoplasmatiske tilstedeværelse er knyttet til medikamentresistens, ettersom separasjonen fra DNA forhindrer topoisomerase II-hemmere i å utløse celledød.

   Selinexor® er en oralt administrert, banebrytende selektiv hemmer av kjernefysisk eksport, rettet mot XPO1 for å beholde tumorsuppressor- og vekstregulatorproteiner, sammen med topoisomerase II-enzymer, i kjernen, og dermed gjeninnføre deres aktivitet. Prekliniske studier har vist at selinexor kan øke følsomheten til kreftceller overfor topoisomerasehemmere, alkyleringsmidler og steroider. Selinexor er godkjent av Food and Drug Administration for behandling av residiverende eller refraktær DLBCL. Vi foreslår at selinexor kan øke effektiviteten til ifosfamid-, karboplatin- og etoposid-regimet (ICE) når det kombineres med ifosfamid (et alkyleringsmiddel) og etoposid (en topoisomerase II-hemmer), og har inkludert høydose deksametason for å potensielt øke ICEs effekt. som en bergingsterapi for sekundær CNS-involvering, på grunn av dens evne til å krysse blod-hjerne-barrieren.

2. Studiedesign Fase: I/II Terapeutisk område: Bergingsbehandling og vedlikehold for sekundær CNS-involvering av B-celle NHL Primærforbindelse: Selinexor Ytterligere forbindelser (hvis aktuelt): Ifosfamid, karboplatin, etoposid, deksametason

3. Fase I I fase 1-studien må pasienter fullføre én behandlingssyklus (3 uker) på et gitt dosenivå før de vurderer opptrapping til neste nivå. Eskalering er tillatt dersom de tre første pasientene på et dosenivå ikke viser noen dosebegrensende toksisiteter (DLT) i løpet av den første syklusen. Hvis én pasient opplever DLT ved et dosenivå av selinexor, vil ytterligere tre pasienter bli lagt til dette nivået. Eskalering til neste selinexordosenivå skjer hvis bare én av seks pasienter opplever DLT. Imidlertid, hvis to av seks pasienter opplever DLT, fastsettes forrige dosenivå som maksimal tolerert dose (MTD). Hvis to av de tre første pasientene opplever DLT, anses den forrige dosen som MTD etter å ha behandlet opptil seks pasienter med den dosen med ikke mer enn to som opplever DLT. Hvis ingen eller bare én av de tre første pasientene, eller én av seks pasienter med et dosenivå av selinexor, opplever DLT, vil dosen bli eskalert. Dersom dosenivået ved 60mg/dose selinexor skal økes ytterligere, vil 60mg/dose (DL 2) anses som MTD, og ​​denne dosen vil bli brukt i den påfølgende fase 2-studien.

   Fase 1 del av studien:

   Behandlingen gjentas hver tredje uke. - Selinexor: DL1 (40mg)/DL2 (60mg)/DL3 (80mg) PO, dag 3, 5, 7 - Ifosfamid 1500 mg/m(2) infundert over 2 timer på dag 1-3 - Carboplatin (5 AUC) på dag 1

   - Etoposid 100 mg/m(2) på dag 1-3

   - Deksametasom 40 mg PO eller IV på dag 1-4

4. Fase 2 Pasienter med residiverende eller refraktær DLBCL eller FL som involverer CNS kan vurderes for innrullering. De som er kvalifisert for transplantasjon kan gjennomgå ASCT etter minimum to sykluser av studiebehandlingen. Pasienter som ikke er kvalifisert for ASCT kan administreres opptil seks sykluser av studiebehandlingen. I tillegg kan vedlikeholdselinexor gis uavhengig av ASCT-kvalifisering, forutsatt at det ikke er sykdomsprogresjon etter fullført selinexor-ICED.

   Fase 2 del av studien:

   Behandlingen gjentas hver tredje uke. - Selinexor: MTD (bestemt av fase 1-delen av studien) PO, dag 3, 5, 7

   - Ifosfamid 1500 mg/m(2) infundert over 2 timer på dag 1-3

   • Karboplatin (5 AUC) på dag 1
   • Etoposid 100 mg/m(2) på dag 1-3
   • Deksametasom 40 mg PO eller IV på dag 1-4

6) Studieendepunkter

Primært endepunkt:

Fase 1 del av studien: For å bestemme maksimal tolerert dose (MTD) og anbefalt fase 2 dosenivå (RDL) av Selinexor kombinert med ifosfamid, karboplatin, etoposid og deksametason Fase 2 del av studien: Objektiv responsrate - fullstendig og delvis svar

Sekundære endepunkter:

Fase 1 del av studien: Antall deltakere med dosebegrensende toksisitet Fase 2 del av studien: Varighet av respons, Progresjonsfri overlevelse, Total overlevelse og sikkerhet

7) Statistisk analyse Fase 1 del av studien: For fase 1 vil opptil 12 pasienter for 3 nivåer av Selinexor (3 pasienter på hvert nivå, en syklus) rekrutteres på grunnlag av 3+3 doseeskaleringsdesign. Målet med denne fase 1-studien er å evaluere sikkerhet og uønskede hendelser, og å avdekke minimal effekt for neste fase 2 kliniske studie; derfor ble ikke utvalgsstørrelsen bestemt basert på den statistiske kraften.

Fase 2 del av studien: Som det primære endepunktet for fase 2 studien er objektiv responsrate (ORR) bestående av fullstendig og delvis respons ved avsluttet behandling. Selv om det er begrensede data om ORR for residiverende eller refraktær sekundær CNS som involverer B-celle NHL, var de estimerte ORR-ratene rundt 20 % for disse pasientene. Dermed er prøvestørrelsesberegningen for denne studien som følger. P1 som 40 % (40 % er responsandelen som tilsier at behandlingene krever videre undersøkelse) og P0 som 20 % (20 % er den vanlige sannsynligheten for respons ved bruk av konvensjonell terapi). I henhold til Simons Minimax-design fikk vi en prøvestørrelse på 33 (a = 0,05, b = 0,80). Hvis ORR er ≤ 4/18, vil rettssaken bli stoppet. Hvis ORR er > 4/18, vil rekrutteringen av fagene fortsette til antallet 33. Med tanke på 10 % frafall, vil totalt 37 pasienter rekrutteres.