B세포 비호지킨 림프종을 포함한 이차 중추신경계에 ICE 화학요법을 병용한 Selinexor (SIENA)

1. 배경 치료 후 CNS 재발 또는 치료 중 CNS와 관련된 진행과 같은 이차성 중추신경계(CNS) 침범은 B세포 비호지킨 림프종(NHL) 환자, 특히 미만성 대형 림프종 환자에서 드물지만 치명적인 발생입니다. B세포 림프종(DLBCL) 및 형질전환 여포성 림프종(FL). 2차 CNS 침범과 관련된 암울한 예후에도 불구하고 확실한 치료 전략은 확립되지 않았습니다. 자가 줄기 세포 이식(ASCT)에 이어 다양한 구제 치료 요법이 시도되었지만 대부분의 데이터가 소규모 사례 시리즈에 대한 후향적 분석에서 비롯되고 전향적 연구가 부족하기 때문에 그 효과는 여전히 불확실합니다. 2차 CNS 침범은 종종 전신 질환 진행과 일치하기 때문에 고용량 메토트렉세이트(MTX) 기반 요법은 CNS 종양 세포에 효과적일 수 있지만 전신 질환 진행 치료에는 부적절할 수 있습니다. 결과적으로, ICE/D(1~5일에 이포스파마이드 1,500mg/m2/일, 1일에 카보플라틴 AUC 5.5, 1~5일에 에토포사이드 100mg/m2, 1~4일에 덱사메타손 40mg/일, 3일마다) 주)은 CNS와 전신 질환 모두에 대한 입증된 효능으로 인해 또 다른 구제 치료 옵션으로 부상했습니다. 그러나 고용량 MTX 및/또는 ICE/D를 포함한 이러한 요법의 결과는 일반적으로 반응률이 30~40% 미만으로 여전히 만족스럽지 않습니다. 더욱이 이러한 치료에 반응하는 대부분의 환자는 통합 ASCT를 받은 후에도 결국 재발을 경험하므로 구제 요법에서 완전 반응률 개선의 필요성이 강조됩니다.

   엑스포틴 1(XPO1/CRM1)은 핵 수출 단백질 역할을 하여 TP53, p21, p27, FOXO3 및 뉴클레포스민 1(NPM1)과 같은 종양 억제 및 성장 조절 단백질의 핵에서 세포질로의 이동을 촉진합니다. 비활성화합니다. XPO1 과발현은 다양한 악성 종양에서 흔히 발생하며 예후가 좋지 않습니다. 또한, XPO1은 토포이소머라제 II 효소의 세포질 수송을 담당하며, DNA로부터의 분리가 토포이소머라제 II 억제제가 세포 사멸을 유발하는 것을 방지하므로 XPO1의 세포질 존재는 약물 저항성과 관련이 있습니다.

   Selinexor®는 경구 투여되는 선구적인 핵 수출 선택적 억제제로, XPO1을 표적으로 하여 종양 억제 및 성장 조절 단백질과 토포이소머라제 II 효소를 핵에 유지시켜 활성을 회복시킵니다. 전임상 연구에 따르면 selinexor는 토포이소머라제 억제제, 알킬화제 및 스테로이드에 대한 암세포의 민감도를 향상시킬 수 있는 것으로 나타났습니다. Selinexor는 재발성 또는 불응성 DLBCL 치료용으로 식품의약국(FDA)의 승인을 받았습니다. 우리는 셀리넥서가 이포스파마이드(알킬화제) 및 에토포사이드(토포이소머라제 II 억제제)와 결합될 때 이포스파마이드, 카보플라틴 및 에토포사이드(ICE) 요법의 효과를 향상시킬 수 있다고 제안하며 고용량 덱사메타손을 포함시켜 잠재적으로 ICE의 효능을 증가시켰습니다. 혈액뇌관문을 통과할 수 있는 능력으로 인해 2차 중추신경계 침범에 대한 구제 요법으로 사용됩니다.

2. 연구 설계 단계: I/II 치료 영역: B세포 NHL의 2차 CNS 침범에 대한 구제 치료 및 유지 1차 화합물: Selinexor 추가 화합물(해당되는 경우): 이포스파미드, 카르보플라틴, 에토포시드, 덱사메타손

3. 1상 1상 연구에서 환자는 다음 단계로의 증량을 고려하기 전에 주어진 용량 수준에서 1회 치료 주기(3주)를 완료해야 합니다. 해당 용량 수준에서 처음 3명의 환자가 첫 번째 주기 동안 용량 제한 독성(DLT)을 나타내지 않는 경우 증량은 허용됩니다. 한 명의 환자가 selinexor 용량 수준에서 DLT를 경험하면 해당 수준에 세 명의 환자가 추가됩니다. 6명의 환자 중 1명만이 DLT를 경험하는 경우 다음 selinexor 용량 수준으로 증량됩니다. 그러나 환자 6명 중 2명이 DLT를 경험하는 경우 이전 용량 수준은 최대 허용 용량(MTD)으로 설정됩니다. 처음 3명의 환자 중 2명이 DLT를 경험하는 경우, 최대 6명의 환자를 해당 용량으로 치료한 후 이전 용량은 2명 이하의 DLT를 경험한 환자를 MTD로 간주합니다. 처음 3명의 환자 중 1명 또는 6명의 환자 중 1명만이 selinexor 용량 수준에서 DLT를 경험하는 경우, 용량은 증량됩니다. 셀리넥서 60mg/용량의 용량 수준을 더 증량할 경우 60mg/용량(DL 2)을 MTD로 간주하고, 이 용량은 후속 2상 연구에서 사용될 예정이다.

   연구의 1단계 부분:

   치료는 3주마다 반복됩니다. - Selinexor: DL1(40mg)/DL2(60mg)/DL3(80mg) PO, 3, 5, 7일 - 1~3일에 이포스파미드 1500 mg/m(2) 2시간에 걸쳐 주입 - 카보플라틴(5 AUC) on 1일차

   - 1~3일에 에토포사이드 100 mg/m(2)

   - 1~4일차에 덱사메타솜 40mg PO 또는 IV

4. CNS와 관련된 재발성 또는 불응성 DLBCL 또는 FL이 있는 2단계 환자의 등록이 고려될 수 있습니다. 이식에 적합한 환자는 최소 2주기의 연구 치료 후에 ASCT를 받을 수 있습니다. ASCT에 적합하지 않은 환자에게는 연구 치료제를 최대 6주기까지 투여할 수 있습니다. 또한 selinexor-ICED를 완료한 후 질병 진행이 없는 경우 ASCT 적격성과 관계없이 selinexor 유지 관리가 제공될 수 있습니다.

   연구의 2단계 부분:

   치료는 3주마다 반복됩니다. - Selinexor: MTD(연구의 1상 부분에 따라 결정) PO, 3, 5, 7일차

   - 1~3일차에 이포스파마이드 1500mg/m(2)을 2시간에 걸쳐 주입

   • 1일차 카보플라틴(5 AUC)
   • 1~3일에 에토포시드 100mg/m(2)
   • 1~4일차에 덱사메타솜 40mg PO 또는 IV

6) 연구 종료점

기본 끝점:

연구의 1단계 부분: 이포스파미드, 카보플라틴, 에토포사이드 및 덱사메타손과 결합된 Selinexor의 최대 허용 용량(MTD) 및 권장 2단계 용량 수준(RDL)을 결정하기 위한 연구의 2단계 부분: 객관적 반응률 - 완전 및 부분 응답

2차 종점:

연구의 1단계 부분: 용량 제한 독성이 있는 참가자 수 연구의 2단계 부분: 반응 기간, 무진행 생존율, 전체 생존율 및 안전성

7) 통계 분석 연구의 1상 부분: 1상에서는 Selinexor의 3개 수준에 대해 최대 12명의 환자(각 수준마다 3명의 환자, 1주기)가 3+3 용량 증량 설계를 기반으로 모집됩니다. 이번 1상 연구의 목적은 안전성과 부작용을 평가하고, 다음 2상 임상시험을 위한 최소한의 유효성을 밝히는 것입니다. 따라서 표본 크기는 통계적 검정력을 기반으로 결정되지 않았습니다.

연구의 2상 부분: 2상 연구의 1차 평가변수는 치료 종료 시 완전 반응과 부분 반응으로 구성된 객관적 반응률(ORR)입니다. B세포 NHL과 관련된 재발성 또는 불응성 이차 CNS에 대한 ORR에 대한 데이터는 제한적이지만 해당 환자의 추정 ORR 비율은 약 20%였습니다. 따라서 본 연구의 표본크기 계산은 다음과 같다. P1은 40%(40%는 치료법이 추가 조사를 필요로 한다는 것을 암시하는 반응 비율)이고 P0은 20%(20%는 기존 치료법을 사용하는 동안 일반적인 반응 확률)입니다. Simon의 Minimax 설계에 따르면 표본 크기 33(a = 0.05, b = 0.80)을 얻었습니다. ORR이 4/18 이하이면 임상시험이 중단됩니다. ORR이 4/18보다 큰 경우, 피험자 모집은 33명까지 계속됩니다. 탈락률 10%를 고려하여 총 37명의 환자를 모집하게 된다.