Селинексор в сочетании с химиотерапией ICE при вторичной центральной нервной системе с поражением B-клеточной неходжкинской лимфомы (SIENA)

1. Вторичное поражение центральной нервной системы (ЦНС), такое как рецидив ЦНС после лечения или прогрессирование с вовлечением ЦНС во время лечения, является редким, но смертельным явлением у пациентов с В-клеточной неходжкинской лимфомой (НХЛ), особенно в случаях диффузного крупного поражения ЦНС. В-клеточная лимфома (DLBCL) и трансформированная фолликулярная лимфома (FL). Несмотря на мрачный прогноз, связанный с вторичным поражением ЦНС, окончательной стратегии лечения не установлено. Были предприняты попытки использовать различные схемы лечения спасения с последующей трансплантацией аутологичных стволовых клеток (АТСК), но их эффективность остается неопределенной из-за того, что большинство данных поступает из ретроспективного анализа небольших серий случаев при отсутствии проспективных исследований. Поскольку вторичное поражение ЦНС часто совпадает с прогрессированием системного заболевания, схемы на основе метотрексата (МТ) могут оказаться неадекватными для лечения прогрессирования системного заболевания, хотя они могут быть эффективны против опухолевых клеток ЦНС. Следовательно, ICE/D (ифосфамид 1500 мг/м2/день в дни 1-5, карбоплатин AUC 5,5 в день 1, этопозид 100 мг/м2 в дни 1-5 и дексаметазон 40 мг/день в дни 1-4 каждые 3 недель) стал еще одним вариантом лечения спасения из-за его доказанной эффективности как для ЦНС, так и для системных заболеваний. Однако результаты этих схем, включая высокие дозы метотрексата и/или ICE/D, по-прежнему неудовлетворительны, при этом уровень ответа обычно ниже 30–40%. Более того, у большинства пациентов, которые реагируют на эти методы лечения, в конечном итоге возникает рецидив, даже после прохождения консолидированного ТГСК, что подчеркивает необходимость улучшения показателей полного ответа в схемах спасения.

   Экспортин 1 (XPO1/CRM1) служит белком ядерного экспорта, облегчая перемещение белков-супрессоров опухоли и регуляторов роста, таких как TP53, p21, p27, FOXO3 и нуклеофосмин 1 (NPM1), из ядра в цитоплазму, что приводит к до их деактивации. Сверхэкспрессия XPO1 часто встречается при различных злокачественных новообразованиях и коррелирует с плохим прогнозом. Кроме того, XPO1 отвечает за цитоплазматический транспорт ферментов топоизомеразы II, и их цитоплазматическое присутствие связано с устойчивостью к лекарствам, поскольку отделение от ДНК не позволяет ингибиторам топоизомеразы II вызывать гибель клеток.

   Селинексор® — это пероральный новаторский селективный ингибитор ядерного экспорта, нацеленный на XPO1 для удержания белков-супрессоров опухолей и регуляторов роста, а также ферментов топоизомеразы II в ядре, тем самым восстанавливая их активность. Доклинические исследования показали, что селинексор может повышать чувствительность раковых клеток к ингибиторам топоизомеразы, алкилирующим агентам и стероидам. Селинексор одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов для лечения рецидивирующей или рефрактерной DLBCL. Мы предполагаем, что селинексор может повысить эффективность схемы ифосфамида, карбоплатина и этопозида (ICE) в сочетании с ифосфамидом (алкилирующим агентом) и этопозидом (ингибитором топоизомеразы II), а также включать высокие дозы дексаметазона для потенциального повышения эффективности ICE. в качестве терапии спасения при вторичном поражении ЦНС из-за его способности преодолевать гематоэнцефалический барьер.

2. Дизайн исследования Фаза: I/II Терапевтическая область: Спасательное лечение и поддержание вторичного поражения ЦНС В-клеточной НХЛ. Основное соединение: селинексор Дополнительные соединения (если применимо): ифосфамид, карбоплатин, этопозид, дексаметазон.

3. Фаза I. В исследовании фазы 1 пациенты должны завершить один цикл терапии (3 недели) на заданном уровне дозы, прежде чем рассматривать возможность перехода на следующий уровень. Повышение разрешено, если у первых трех пациентов, принимавших определенный уровень дозы, в течение первого цикла не выявлено дозолимитирующей токсичности (ДЛТ). Если у одного пациента возникнет ДЛТ на уровне дозы селинексора, к этому уровню будут добавлены еще три пациента. Переход на следующий уровень дозы селинексора происходит, если только у одного из шести пациентов наблюдается ДЛТ. Однако если у двух из шести пациентов наблюдаются ДЛТ, предыдущий уровень дозы устанавливается как максимально переносимая доза (МПД). Если у двух из первых трех пациентов наблюдаются ДЛП, предыдущая доза считается MTD после лечения этой дозой до шести пациентов, причем не более чем у двух пациентов наблюдались ДЛТ. Если ни у одного или только у одного из первых трех пациентов или у одного из шести пациентов, получающих дозу селинексора, не возникнет ДЛТ, доза будет увеличена. Если уровень дозы селинексора 60 мг/доза будет увеличен в дальнейшем, 60 мг/доза (DL 2) будет считаться MTD, и эта доза будет использоваться в последующем исследовании фазы 2.

   Часть 1 исследования:

   Лечение повторяют каждые три недели. - Селинексор: DL1 (40 мг)/DL2 (60 мг)/DL3 (80 мг) перорально, день 3, 5, 7 - Ифосфамид 1500 мг/м2, инфузия в течение 2 часов в дни 1-3 - Карбоплатин (5 AUC) в день 1

   - Этопозид 100 мг/м(2) в 1-3 дни.

   - Дексаметасома 40 мг перорально или внутривенно в 1-4 дни.

4. Фаза 2 Пациенты с рецидивирующим или рефрактерным DLBCL или FL с поражением ЦНС могут быть рассмотрены для включения в исследование. Лица, имеющие право на трансплантацию, могут пройти ASCT после как минимум двух циклов исследуемого лечения. Пациентам, не подходящим для проведения ASCT, может быть назначено до шести циклов исследуемого лечения. Кроме того, поддерживающий селинексор может быть назначен независимо от соответствия критериям проведения ASCT, при условии, что после завершения курса селинексора-ICED не наблюдается прогрессирования заболевания.

   Часть 2 исследования:

   Лечение повторяют каждые три недели. - Селинексор: MTD (определяется на этапе 1 исследования) перорально, на 3, 5, 7 день.

   - Ифосфамид 1500 мг/м2, инфузия в течение 2 часов в 1-3 дни.

   • Карбоплатин (5 AUC) в 1-й день
   • Этопозид 100 мг/м(2) в 1-3 дни
   • Дексаметасома 40 мг перорально или внутривенно в 1-4 дни.

6) Конечные точки исследования

Первичная конечная точка:

Часть исследования 1 фазы: определение максимально переносимой дозы (MTD) и рекомендуемого уровня дозы (RDL) фазы 2 селинексора в сочетании с ифосфамидом, карбоплатином, этопозидом и дексаметазоном. Часть исследования 2 фазы: частота объективного ответа – полного и частичного. ответ

Вторичные конечные точки:

Часть исследования 1 фазы: количество участников с дозолимитирующей токсичностью. Часть исследования 2 фазы: продолжительность ответа, выживаемость без прогрессирования, общая выживаемость и безопасность.

7) Статистический анализ Часть исследования 1 фазы: Для фазы 1 будет набрано до 12 пациентов для 3 уровней селинексора (по 3 пациента на каждом уровне, один цикл) на основе схемы повышения дозы 3+3. Целью этого исследования фазы 1 является оценка безопасности и побочных эффектов, а также выявление минимальной эффективности для следующего клинического исследования фазы 2; таким образом, размер выборки не определялся на основе статистической мощности.

Часть исследования фазы 2. В качестве основной конечной точки исследования фазы 2 используется объективная частота ответа (ЧОО), состоящая из полного и частичного ответа в конце лечения. Хотя данные о ЧОО для рецидивирующей или рефрактерной вторичной ЦНС с участием В-клеточной НХЛ ограничены, предполагаемая частота ЧОО для этих пациентов составила около 20%. Таким образом, расчет размера выборки для данного исследования выглядит следующим образом. P1 составляет 40% (40% — это доля ответа, которая означает, что лечение требует дальнейшего изучения) и P0 — 20% (20% — это обычная вероятность ответа при использовании традиционной терапии). Согласно плану Саймона Минимакс, мы получили размер выборки 33 (a = 0,05, b = 0,80). Если ЧОО будет ≤ 4/18, исследование будет остановлено. Если ЧОО > 4/18, набор субъектов будет продолжен до числа 33. Учитывая процент отсева 10%, всего будет набрано 37 пациентов.