Selinexor com quimioterapia ICE no sistema nervoso central secundário envolvendo linfoma não-Hodgkin de células B (SIENA)

1. Antecedentes O envolvimento secundário do sistema nervoso central (SNC), como recidiva do SNC após o tratamento ou progressão envolvendo o SNC durante o tratamento, é uma ocorrência rara, mas mortal em pacientes com linfoma não-Hodgkin de células B (LNH), particularmente em casos de linfoma não-Hodgkin (LNH) difuso de grandes dimensões. Linfoma de células B (DLBCL) e linfoma folicular transformado (FL). Apesar do prognóstico sombrio associado ao envolvimento secundário do SNC, nenhuma estratégia de tratamento definitiva foi estabelecida. Vários regimes de tratamento de resgate seguidos de transplante autólogo de células-tronco (ASCT) foram tentados, mas sua eficácia permanece incerta devido à maioria dos dados provenientes de análises retrospectivas de pequenas séries de casos, com falta de estudos prospectivos. Como o envolvimento secundário do SNC muitas vezes coincide com a progressão da doença sistêmica, regimes baseados em altas doses de metotrexato (MTX) podem ser inadequados para tratar a progressão da doença sistêmica, embora possam ser eficazes contra células tumorais do SNC. Consequentemente, ICE/D (ifosfamida 1.500 mg/m2/dia nos dias 1-5, carboplatina AUC 5,5 no dia 1, etoposídeo 100 mg/m2 nos dias 1-5 e dexametasona 40 mg/dia nos dias 1-4 a cada 3 semanas) surgiu como outra opção de tratamento de resgate devido à sua eficácia comprovada tanto para doenças do SNC quanto para doenças sistêmicas. No entanto, os resultados destes regimes, incluindo altas doses de MTX e/ou ICE/D, ainda são insatisfatórios, com taxas de resposta geralmente abaixo de 30-40%. Além disso, a maioria dos pacientes que respondem a esses tratamentos eventualmente apresentam recaída, mesmo após serem submetidos a TACT consolidado, destacando a necessidade de melhores taxas de resposta completa em regimes de resgate.

   A exportina 1 (XPO1/CRM1) serve como uma proteína de exportação nuclear, facilitando o movimento de proteínas supressoras de tumor e reguladoras de crescimento, como TP53, p21, p27, FOXO3 e nucleofosmina 1 (NPM1), do núcleo para o citoplasma, levando à sua desativação. A superexpressão de XPO1 é comum em várias doenças malignas e está correlacionada com mau prognóstico. Além disso, o XPO1 é responsável pelo transporte citoplasmático das enzimas topoisomerase II, e sua presença citoplasmática está ligada à resistência aos medicamentos, pois a separação do DNA evita que os inibidores da topoisomerase II desencadeiem a morte celular.

   Selinexor® é um inibidor seletivo pioneiro da exportação nuclear, administrado por via oral, que tem como alvo o XPO1 para reter proteínas supressoras de tumor e reguladoras de crescimento, juntamente com enzimas topoisomerase II, no núcleo, restabelecendo assim sua atividade. Estudos pré-clínicos demonstraram que o selinexor pode aumentar a sensibilidade das células cancerígenas aos inibidores da topoisomerase, agentes alquilantes e esteróides. Selinexor foi aprovado pela Food and Drug Administration para o tratamento de DLBCL recidivante ou refratário. Propomos que o selinexor poderia aumentar a eficácia do regime ifosfamida, carboplatina e etoposídeo (ICE) quando combinado com ifosfamida (um agente alquilante) e etoposídeo (um inibidor da topoisomerase II), e incluiu altas doses de dexametasona para aumentar potencialmente a eficácia do ICE como terapia de resgate para envolvimento secundário do SNC, devido à sua capacidade de atravessar a barreira hematoencefálica.

2. Desenho do estudo Fase: I/II Área Terapêutica: Tratamento de resgate e manutenção para envolvimento secundário do SNC por NHL de células B Composto primário: Selinexor Compostos adicionais (se aplicável): Ifosfamida, carboplatina, etoposídeo, dexametasona

3. Fase I No estudo de fase 1, os pacientes devem completar um ciclo de terapia (3 semanas) com um determinado nível de dose antes de considerarem o escalonamento para o nível seguinte. O escalonamento é permitido se os três pacientes iniciais em um nível de dose não apresentarem toxicidades limitantes da dose (DLTs) durante o primeiro ciclo. Se um paciente apresentar DLTs em um nível de dose de selinexor, mais três pacientes serão adicionados a esse nível. O escalonamento para o próximo nível de dose de selinexor ocorre se apenas um em cada seis pacientes apresentar DLTs. No entanto, se dois em cada seis pacientes apresentarem DLTs, o nível de dose anterior é estabelecido como a dose máxima tolerada (MTD). Se dois dos três primeiros pacientes experimentarem DLTs, a dose anterior será considerada MTD após tratar até seis pacientes com aquela dose, com no máximo dois experimentando DLTs. Se nenhum ou apenas um dos três pacientes iniciais, ou um em cada seis pacientes com uma dose de selinexor, experimentar DLTs, a dose será aumentada. Se o nível de dose de 60 mg/dose de selinexor for aumentado ainda mais, 60 mg/dose (DL 2) será considerado o MTD, e esta dose será usada no estudo de fase 2 subsequente.

   Fase 1 parte do estudo:

   O tratamento será repetido a cada três semanas. - Selinexor: DL1 (40mg)/DL2 (60mg)/DL3 (80mg) PO, dias 3, 5, 7 - Ifosfamida 1500 mg/m(2) infundida durante 2 h nos dias 1-3 - Carboplatina (5 AUC) em dia 1

   - Etoposídeo 100 mg/m(2) nos dias 1-3

   - Dexametassoma 40 mg PO ou IV nos dias 1-4

4. Pacientes de Fase 2 com DLBCL ou FL recidivante ou refratário envolvendo o SNC podem ser considerados para inscrição. Aqueles elegíveis para transplante podem ser submetidos a ASCT após um mínimo de dois ciclos do tratamento do estudo. Pacientes inelegíveis para ASCT podem receber até seis ciclos do tratamento do estudo. Além disso, o selinexor de manutenção pode ser fornecido independentemente da elegibilidade do ASCT, desde que não haja progressão da doença após a conclusão do selinexor-ICED.

   Fase 2 parte do estudo:

   O tratamento será repetido a cada três semanas. - Selinexor: MTD (determinado pela fase 1 do estudo) PO, dias 3, 5, 7

   - Ifosfamida 1500 mg/m(2) infundida durante 2 horas nos dias 1-3

   • Carboplatina (5 AUC) no dia 1
   • Etoposídeo 100 mg/m(2) nos dias 1-3
   • Dexametassoma 40 mg PO ou IV nos dias 1-4

6) Pontos finais do estudo

Ponto final primário:

Parte da fase 1 do estudo: Para determinar a dose máxima tolerada (MTD) e o nível de dose recomendado da fase 2 (RDL) de Selinexor combinado com ifosfamida, carboplatina, etoposídeo e dexametasona Parte da fase 2 do estudo: Taxa de resposta objetiva - completa e parcial resposta

Pontos finais secundários:

Parte da Fase 1 do estudo: Número de participantes com toxicidades limitantes da dose Parte da Fase 2 do estudo: Duração da resposta, Sobrevivência livre de progressão, Sobrevivência geral e segurança

7) Análise estatística Parte da Fase 1 do estudo: Para a fase 1, até 12 pacientes para 3 níveis de Selinexor (3 pacientes em cada nível, um ciclo) serão recrutados com base no projeto de escalonamento de dose 3+3. O objetivo deste estudo de fase 1 é avaliar a segurança e os eventos adversos e revelar a eficácia mínima para o próximo ensaio clínico de fase 2; assim, o tamanho da amostra não foi determinado com base no poder estatístico.

Parte da fase 2 do estudo: Como objetivo primário do estudo de fase 2 é a taxa de resposta objetiva (ORR), que consiste em resposta completa e parcial no final do tratamento. Embora existam dados limitados sobre a ORR para o SNC secundário recidivante ou refratário envolvendo LNH de células B, as taxas estimadas de ORR foram de cerca de 20% para esses pacientes. Assim, o cálculo do tamanho da amostra para este estudo é o seguinte. P1 como 40% (40% sendo a proporção de resposta que implicaria que os tratamentos justificam uma investigação mais aprofundada) e P0 como 20% (20% sendo a probabilidade usual de resposta durante o uso da terapia convencional). De acordo com o desenho Minimax de Simon, obtivemos um tamanho de amostra de 33 (a = 0,05, b = 0,80). Se a ORR for ≤ 4/18, o ensaio será interrompido. Se a ORR for > 4/18, o recrutamento de sujeitos continuaria até o número de 33. Considerando uma taxa de abandono de 10%, um total de 37 pacientes serão recrutados.