Selinexor met ICE-chemotherapie in secundair centraal zenuwstelsel waarbij B-cel non-Hodgkin-lymfoom betrokken is (SIENA)

1. Achtergrond Secundaire betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS), zoals terugval van het CZS na behandeling of progressie waarbij het CZS betrokken is tijdens de behandeling, is een zeldzame maar dodelijke gebeurtenis bij patiënten met B-cel non-Hodgkinlymfoom (NHL), vooral in gevallen van diffuus grootcellig lymfoom. B-cellymfoom (DLBCL) en getransformeerd folliculair lymfoom (FL). Ondanks de sombere prognose die gepaard gaat met betrokkenheid van het secundaire centrale zenuwstelsel, is er geen definitieve behandelstrategie vastgesteld. Er zijn verschillende herstelbehandelingsregimes gevolgd door autologe stamceltransplantatie (ASCT) geprobeerd, maar de effectiviteit ervan blijft onzeker omdat de meeste gegevens afkomstig zijn uit retrospectieve analyses van kleine casusreeksen, met een gebrek aan prospectieve studies. Omdat secundaire betrokkenheid van het CZS vaak samenvalt met systemische ziekteprogressie, kunnen regimes op basis van hoge doses methotrexaat (MTX) ontoereikend zijn voor de behandeling van systemische ziekteprogressie, hoewel ze effectief zouden kunnen zijn tegen CZS-tumorcellen. Bijgevolg is ICE/D (ifosfamide 1.500 mg/m2/dag op dag 1-5, carboplatine AUC 5,5 op dag 1, etoposide 100 mg/m2 op dag 1-5 en dexamethason 40 mg/dag op dag 1-4 iedere 3 weken) is naar voren gekomen als een andere reddingsbehandelingsoptie vanwege de bewezen werkzaamheid ervan voor zowel het centrale zenuwstelsel als systemische ziekten. De resultaten van deze regimes, waaronder hoge doses MTX en/of ICE/D, zijn echter nog steeds onbevredigend, met responspercentages die over het algemeen lager zijn dan 30-40%. Bovendien ervaren de meeste patiënten die op deze behandelingen reageren uiteindelijk een terugval, zelfs nadat ze consolidatieve ASCT hebben ondergaan, wat de noodzaak benadrukt van verbeterde complete responspercentages bij herstelregimes.

   Exportine 1 (XPO1/CRM1) dient als een nucleair exporteiwit en vergemakkelijkt de beweging van tumorsuppressor- en groeiregulatoreiwitten, zoals TP53, p21, p27, FOXO3 en nucleofosmin 1 (NPM1), van de kern naar het cytoplasma, wat leidt tot tot hun deactivering. Overexpressie van XPO1 komt vaak voor bij verschillende maligniteiten en correleert met een slechte prognose. Bovendien is XPO1 verantwoordelijk voor het cytoplasmatische transport van topoisomerase II-enzymen, en hun cytoplasmatische aanwezigheid is gekoppeld aan geneesmiddelresistentie, aangezien de scheiding van DNA voorkomt dat topoisomerase II-remmers celdood veroorzaken.

   Selinexor® is een oraal toegediende, baanbrekende selectieve remmer van nucleaire export, die zich richt op XPO1 om tumorsuppressor- en groeiregulatoreiwitten, samen met topoisomerase II-enzymen, in de kern vast te houden, waardoor hun activiteit wordt hersteld. Preklinische onderzoeken hebben aangetoond dat selinexor de gevoeligheid van kankercellen voor topoisomeraseremmers, alkylerende middelen en steroïden kan vergroten. Selinexor is door de Food and Drug Administration goedgekeurd voor de behandeling van recidiverende of refractaire DLBCL. Wij stellen voor dat selinexor de werkzaamheid van het ifosfamide-, carboplatine- en etoposide (ICE)-regime zou kunnen verbeteren in combinatie met ifosfamide (een alkyleringsmiddel) en etoposide (een topoisomerase II-remmer), en hebben hoge doses dexamethason toegevoegd om mogelijk de werkzaamheid van ICE te verhogen als reddingstherapie voor secundaire betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel, vanwege het vermogen ervan om de bloed-hersenbarrière te passeren.

2. Onderzoeksopzet Fase: I/II Therapeutisch gebied: Reddingsbehandeling en onderhoud voor secundaire CZS-betrokkenheid van B-cel NHL Primaire verbinding: Selinexor Aanvullende verbindingen (indien van toepassing): Ifosfamide, carboplatine, etoposide, dexamethason

3. Fase I In het fase 1-onderzoek moeten patiënten één therapiecyclus (3 weken) op een bepaald dosisniveau voltooien voordat escalatie naar het volgende niveau wordt overwogen. Escalatie is toegestaan ​​als de eerste drie patiënten op een bepaald dosisniveau tijdens de eerste cyclus geen dosisbeperkende toxiciteiten (DLT's) vertonen. Als één patiënt DLT's ervaart op een dosisniveau van selinexor, zullen er nog drie patiënten aan dat niveau worden toegevoegd. Escalatie naar het volgende dosisniveau van selinexor vindt plaats als slechts één op de zes patiënten DLT's ervaart. Als echter twee op de zes patiënten DLT's ervaren, wordt het vorige dosisniveau vastgesteld als de maximaal getolereerde dosis (MTD). Als twee van de eerste drie patiënten DLT's ervaren, wordt de voorgaande dosis beschouwd als de MTD nadat maximaal zes patiënten met die dosis zijn behandeld, waarbij niet meer dan twee DLT's ervaren. Als geen of slechts één van de eerste drie patiënten, of één op de zes patiënten met een dosisniveau van selinexor, DLT's ervaart, zal de dosis worden verhoogd. Als het dosisniveau van 60 mg/dosis selinexor verder verhoogd moet worden, zal 60 mg/dosis (DL 2) als de MTD worden beschouwd, en deze dosis zal in de daaropvolgende fase 2-studie worden gebruikt.

   Fase 1 deel van de studie:

   De behandeling zal elke drie weken worden herhaald. - Selinexor: DL1 (40 mg)/DL2 (60 mg)/DL3 (80 mg) PO, dag 3, 5, 7 - Ifosfamide 1500 mg/m(2) toegediend gedurende 2 uur op dag 1-3 - Carboplatine (5 AUC) op dag 1

   - Etoposide 100 mg/m(2) op dag 1-3

   - Dexamethasoom 40 mg PO of IV op dag 1-4

4. Fase 2 Patiënten met recidiverende of refractaire DLBCL of FL waarbij het CZS betrokken is, kunnen in aanmerking komen voor deelname. Degenen die in aanmerking komen voor transplantatie kunnen ASCT ondergaan na minimaal twee cycli van de onderzoeksbehandeling. Patiënten die niet in aanmerking komen voor ASCT mogen maximaal zes cycli van de onderzoeksbehandeling krijgen. Bovendien kan selinexor als onderhoudsbehandeling worden gegeven, ongeacht of u in aanmerking komt voor ASCT, op voorwaarde dat er geen ziekteprogressie is na voltooiing van selinexor-ICED.

   Fase 2 deel van de studie:

   De behandeling zal elke drie weken worden herhaald. - Selinexor: MTD (bepaald door fase 1 deel van de studie) PO, dag 3, 5, 7

   - Ifosfamide 1500 mg/m(2) toegediend gedurende 2 uur op dag 1-3

   • Carboplatine (5 AUC) op dag 1
   • Etoposide 100 mg/m(2) op dag 1-3
   • Dexamethasoom 40 mg PO of IV op dag 1-4

6) Eindpunten van het onderzoek

Primair eindpunt:

Fase 1 deel van het onderzoek: Het bepalen van de maximaal getolereerde dosis (MTD) en het aanbevolen fase 2 dosisniveau (RDL) van Selinexor in combinatie met ifosfamide, carboplatine, etoposide en dexamethason Fase 2 deel van het onderzoek: Objectief responspercentage – compleet en gedeeltelijk antwoord

Secundaire eindpunten:

Fase 1-deel van het onderzoek: Aantal deelnemers met dosisbeperkende toxiciteiten Fase 2-deel van het onderzoek: Duur van de respons, Progressievrije overleving, Totale overleving en veiligheid

7) Statistische analyse Fase 1 deel van de studie: Voor fase 1 zullen maximaal 12 patiënten voor 3 niveaus Selinexor (3 patiënten op elk niveau, één cyclus) worden gerekruteerd op basis van een 3+3 dosisescalatieontwerp. Het doel van deze fase 1-studie is om de veiligheid en bijwerkingen te evalueren en de minimale werkzaamheid voor de volgende fase 2-klinische studie aan het licht te brengen; de steekproefomvang werd dus niet bepaald op basis van de statistische power.

Fase 2-deel van het onderzoek: Het primaire eindpunt van het fase 2-onderzoek is het objectieve responspercentage (ORR), bestaande uit een volledige en gedeeltelijke respons aan het einde van de behandeling. Hoewel er beperkte gegevens zijn over de ORR voor recidiverend of refractair secundair CZS waarbij B-cel NHL betrokken is, bedroegen de geschatte ORR-percentages voor die patiënten ongeveer 20%. De berekening van de steekproefomvang voor dit onderzoek is dus als volgt. P1 is 40% (waarbij 40% het responspercentage is dat zou impliceren dat de behandelingen verder onderzoek rechtvaardigen) en P0 20% (20% is de gebruikelijke waarschijnlijkheid van respons bij gebruik van conventionele therapie). Volgens het Simon's Minimax-ontwerp hebben we een steekproefomvang van 33 verkregen (a = 0,05, b = 0,80). Als de ORR ≤ 4/18 is, wordt de proef stopgezet. Als de ORR > 4/18 is, wordt de rekrutering van proefpersonen voortgezet tot het aantal van 33. Rekening houdend met het uitvalpercentage van 10% zullen in totaal 37 patiënten worden gerekruteerd.