Selinexor con chemioterapia ICE nel sistema nervoso centrale secondario che coinvolge linfoma non Hodgkin a cellule B (SIENA)

1. Background Il coinvolgimento secondario del sistema nervoso centrale (SNC), come una recidiva del SNC dopo il trattamento o una progressione che coinvolge il SNC durante il trattamento, è un evento raro ma mortale nei pazienti con linfoma non Hodgkin (NHL) a cellule B, in particolare nei casi di tumore diffuso di grandi dimensioni. Linfoma a cellule B (DLBCL) e linfoma follicolare trasformato (FL). Nonostante la prognosi infausta associata al coinvolgimento secondario del sistema nervoso centrale, non è stata stabilita alcuna strategia terapeutica definitiva. Sono stati tentati vari regimi terapeutici di salvataggio seguiti da trapianto autologo di cellule staminali (ASCT), ma la loro efficacia rimane incerta a causa della maggior parte dei dati provenienti da analisi retrospettive di piccole serie di casi, con una mancanza di studi prospettici. Poiché il coinvolgimento secondario del sistema nervoso centrale spesso coincide con la progressione della malattia sistemica, i regimi a base di metotrexato ad alte dosi (MTX) possono essere inadeguati per il trattamento della progressione della malattia sistemica, sebbene potrebbero essere efficaci contro le cellule tumorali del sistema nervoso centrale. Di conseguenza, l'ICE/D (ifosfamide 1.500 mg/m2/giorno nei giorni 1-5, carboplatino AUC 5,5 il giorno 1, etoposide 100 mg/m2 nei giorni 1-5 e desametasone 40 mg/giorno nei giorni 1-4 ogni 3 settimane) è emerso come un’altra opzione di trattamento di salvataggio grazie alla sua comprovata efficacia sia per la malattia del sistema nervoso centrale che per quella sistemica. Tuttavia, i risultati di questi regimi, compresi MTX ad alte dosi e/o ICE/D, sono ancora insoddisfacenti, con tassi di risposta generalmente inferiori al 30-40%. Inoltre, la maggior parte dei pazienti che rispondono a questi trattamenti alla fine va incontro a una recidiva, anche dopo essere stati sottoposti ad ASCT di consolidamento, evidenziando la necessità di migliorare i tassi di risposta completa nei regimi di salvataggio.

   L'exportina 1 (XPO1/CRM1) funge da proteina di esportazione nucleare, facilitando il movimento delle proteine ​​soppressorie del tumore e regolatrici della crescita, come TP53, p21, p27, FOXO3 e nucleofosmina 1 (NPM1), dal nucleo al citoplasma, portando alla loro disattivazione. La sovraespressione di XPO1 è comune in varie neoplasie ed è correlata a una prognosi sfavorevole. Inoltre, XPO1 è responsabile del trasporto citoplasmatico degli enzimi della topoisomerasi II e la loro presenza citoplasmatica è collegata alla resistenza ai farmaci, poiché la separazione dal DNA impedisce agli inibitori della topoisomerasi II di innescare la morte cellulare.

   Selinexor® è un inibitore selettivo pionieristico dell'esportazione nucleare, somministrato per via orale, che mira a XPO1 per trattenere le proteine ​​oncosoppressori e regolatrici della crescita, insieme agli enzimi topoisomerasi II, nel nucleo, ripristinando così la loro attività. Studi preclinici hanno dimostrato che il selinexor può aumentare la sensibilità delle cellule tumorali agli inibitori della topoisomerasi, agli agenti alchilanti e agli steroidi. Selinexor è stato approvato dalla Food and Drug Administration per il trattamento del DLBCL recidivante o refrattario. Proponiamo che selinexor potrebbe migliorare l'efficacia del regime ifosfamide, carboplatino ed etoposide (ICE) quando combinato con ifosfamide (un agente alchilante) ed etoposide (un inibitore della topoisomerasi II) e abbiamo incluso desametasone ad alte dosi per aumentare potenzialmente l'efficacia dell'ICE come terapia di salvataggio per il coinvolgimento secondario del sistema nervoso centrale, grazie alla sua capacità di attraversare la barriera ematoencefalica.

2. Disegno dello studio Fase: I/II Area terapeutica: Trattamento di salvataggio e mantenimento per il coinvolgimento secondario del SNC del NHL a cellule B Composto primario: Selinexor Composti aggiuntivi (se applicabili): Ifosfamide, carboplatino, etoposide, desametasone

3. Fase I Nello studio di fase 1, i pazienti devono completare un ciclo di terapia (3 settimane) a un determinato livello di dose prima di considerare l'incremento al livello successivo. L'escalation è consentita se i primi tre pazienti a un livello di dose non mostrano tossicità dose-limitanti (DLT) durante il primo ciclo. Se un paziente manifesta DLT a un livello di dose di selinexor, altri tre pazienti verranno aggiunti a quel livello. L'escalation al livello di dose successivo di selinexor si verifica se solo un paziente su sei sperimenta DLT. Tuttavia, se due pazienti su sei manifestano DLT, il livello di dose precedente viene stabilito come la dose massima tollerata (MTD). Se due dei primi tre pazienti manifestano DLT, la dose precedente viene considerata MTD dopo aver trattato fino a sei pazienti con quella dose e non più di due pazienti presentano DLT. Se nessuno o solo uno dei tre pazienti iniziali, o uno su sei pazienti a un livello di dose di selinexor, manifesta DLT, la dose verrà aumentata. Se il livello di dose di 60 mg/dose di selinexor deve essere ulteriormente aumentato, 60 mg/dose (DL 2) sarà considerato la MTD e questa dose sarà utilizzata nel successivo studio di fase 2.

   Parte della Fase 1 dello studio:

   Il trattamento verrà ripetuto ogni tre settimane. - Selinexor: DL1 (40 mg)/DL2 (60 mg)/DL3 (80 mg) PO, giorni 3, 5, 7 - Ifosfamide 1500 mg/m(2) infuso in 2 ore nei giorni 1-3 - Carboplatino (5 AUC) giorno 1

   - Etoposide 100 mg/m(2) nei giorni 1-3

   - Desametasoma 40 mg PO o IV nei giorni 1-4

4. Fase 2 I pazienti con DLBCL o FL che coinvolgono il sistema nervoso recidivante o refrattario possono essere presi in considerazione per l'arruolamento. I soggetti idonei al trapianto potranno sottoporsi ad ASCT dopo un minimo di due cicli del trattamento in studio. Ai pazienti non idonei all'ASCT potranno essere somministrati fino a sei cicli del trattamento in studio. Inoltre, il trattamento di mantenimento con selinexor può essere fornito indipendentemente dall’idoneità all’ASCT, a condizione che non vi sia progressione della malattia dopo il completamento del trattamento con selinexor-ICED.

   Parte della Fase 2 dello studio:

   Il trattamento verrà ripetuto ogni tre settimane. - Selinexor: MTD (determinato dalla parte di fase 1 dello studio) PO, giorni 3, 5, 7

   - Ifosfamide 1500 mg/m(2) infusa nell'arco di 2 ore nei giorni 1-3

   • Carboplatino (5 AUC) il giorno 1
   • Etoposide 100 mg/m(2) nei giorni 1-3
   • Desametasoma 40 mg PO o IV nei giorni 1-4

6) Endpoint dello studio

Endpoint primario:

Parte di fase 1 dello studio: determinare la dose massima tollerata (MTD) e il livello di dose raccomandato di fase 2 (RDL) di Selinexor in combinazione con ifosfamide, carboplatino, etoposide e desametasone Parte di fase 2 dello studio: tasso di risposta obiettiva - completa e parziale risposta

Endpoint secondari:

Parte di fase 1 dello studio: numero di partecipanti con tossicità dose limitanti Parte di fase 2 dello studio: durata della risposta, sopravvivenza libera da progressione, sopravvivenza globale e sicurezza

7) Analisi statistica Parte di fase 1 dello studio: per la fase 1, saranno reclutati fino a 12 pazienti per 3 livelli di Selinexor (3 pazienti per ciascun livello, un ciclo) sulla base di un disegno di incremento della dose 3+3. Lo scopo di questo studio di fase 1 è valutare la sicurezza e gli eventi avversi e rivelare l'efficacia minima per il successivo studio clinico di fase 2; pertanto, la dimensione del campione non è stata determinata in base alla potenza statistica.

Parte di fase 2 dello studio: l'endpoint primario dello studio di fase 2 è il tasso di risposta obiettiva (ORR) costituito dalla risposta completa e parziale alla fine del trattamento. Sebbene vi siano dati limitati sull’ORR per il sistema nervoso centrale secondario recidivante o refrattario che coinvolge il NHL a cellule B, i tassi di ORR stimati erano intorno al 20% per questi pazienti. Pertanto, il calcolo della dimensione del campione per questo studio è il seguente. P1 pari al 40% (il 40% è la proporzione di risposta che implicherebbe che i trattamenti meritino ulteriori indagini) e P0 pari al 20% (il 20% è la probabilità usuale di risposta durante l'utilizzo della terapia convenzionale). Secondo il disegno Minimax di Simon, abbiamo ottenuto una dimensione del campione di 33 (a = 0,05, b = 0,80). Se l'ORR fosse ≤ 4/18, lo studio verrebbe interrotto. Se l'ORR fosse > 4/18, il reclutamento dei soggetti verrebbe continuato fino al numero di 33. Considerando un tasso di abbandono del 10%, verranno reclutati un totale di 37 pazienti.