Selinexor mit ICE-Chemotherapie im sekundären Zentralnervensystem mit B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom (SIENA)

1. Hintergrund Eine Beteiligung des sekundären Zentralnervensystems (ZNS), wie z. B. ein ZNS-Rückfall nach der Behandlung oder eine Progression des ZNS während der Behandlung, ist ein seltenes, aber tödliches Ereignis bei Patienten mit B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom (NHL), insbesondere bei diffusen großen B-Zell-Lymphom (DLBCL) und transformiertes follikuläres Lymphom (FL). Trotz der düsteren Prognose im Zusammenhang mit einer sekundären ZNS-Beteiligung wurde keine endgültige Behandlungsstrategie festgelegt. Es wurden verschiedene Salvage-Behandlungsschemata mit anschließender autologer Stammzelltransplantation (ASCT) ausprobiert, deren Wirksamkeit bleibt jedoch ungewiss, da die meisten Daten aus retrospektiven Analysen kleiner Fallserien stammen und es an prospektiven Studien mangelt. Da eine sekundäre ZNS-Beteiligung häufig mit dem Fortschreiten einer systemischen Erkrankung einhergeht, sind hochdosierte Methotrexat (MTX)-basierte Therapien möglicherweise nicht für die Behandlung des Fortschreitens der systemischen Erkrankung geeignet, obwohl sie gegen ZNS-Tumorzellen wirksam sein könnten. Folglich ICE/D (Ifosfamid 1.500 mg/m2/Tag an den Tagen 1–5, Carboplatin AUC 5,5 an Tag 1, Etoposid 100 mg/m2 an den Tagen 1–5 und Dexamethason 40 mg/Tag an den Tagen 1–4 alle 3 Wochen) hat sich aufgrund seiner nachgewiesenen Wirksamkeit sowohl bei ZNS- als auch bei systemischen Erkrankungen als weitere Rettungsbehandlungsoption herausgestellt. Allerdings sind die Ergebnisse dieser Therapien, einschließlich hochdosiertem MTX und/oder ICE/D, immer noch unbefriedigend, wobei die Ansprechraten im Allgemeinen unter 30–40 % liegen. Darüber hinaus erleiden die meisten Patienten, die auf diese Behandlungen ansprechen, irgendwann einen Rückfall, auch nach einer konsolidierenden ASCT, was die Notwendigkeit einer Verbesserung der vollständigen Ansprechraten bei Salvage-Therapien unterstreicht.

   Exportin 1 (XPO1/CRM1) dient als nukleares Exportprotein und erleichtert die Bewegung von Tumorsuppressor- und Wachstumsregulatorproteinen wie TP53, p21, p27, FOXO3 und Nukleophosmin 1 (NPM1) vom Zellkern zum Zytoplasma zu deren Deaktivierung. Eine Überexpression von XPO1 kommt bei verschiedenen bösartigen Erkrankungen häufig vor und korreliert mit einer schlechten Prognose. Darüber hinaus ist XPO1 für den zytoplasmatischen Transport von Topoisomerase-II-Enzymen verantwortlich, und ihre zytoplasmatische Präsenz ist mit Arzneimittelresistenz verbunden, da die Trennung von der DNA verhindert, dass Topoisomerase-II-Inhibitoren den Zelltod auslösen.

   Selinexor® ist ein oral verabreichter, bahnbrechender selektiver Inhibitor des Kernexports, der auf XPO1 abzielt, um Tumorsuppressor- und Wachstumsregulatorproteine ​​sowie Topoisomerase-II-Enzyme im Zellkern zu halten und so deren Aktivität wiederherzustellen. Präklinische Studien haben gezeigt, dass Selinexor die Empfindlichkeit von Krebszellen gegenüber Topoisomerasehemmern, Alkylierungsmitteln und Steroiden erhöhen kann. Selinexor wurde von der Food and Drug Administration für die Behandlung von rezidiviertem oder refraktärem DLBCL zugelassen. Wir gehen davon aus, dass Selinexor in Kombination mit Ifosfamid (einem Alkylierungsmittel) und Etoposid (einem Topoisomerase-II-Hemmer) die Wirksamkeit des Ifosfamid-, Carboplatin- und Etoposid-Regimes (ICE) verbessern könnte, und haben hochdosiertes Dexamethason hinzugefügt, um die Wirksamkeit von ICE möglicherweise zu erhöhen als Rettungstherapie bei sekundärer ZNS-Beteiligung aufgrund seiner Fähigkeit, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden.

2. Studiendesign Phase: I/II Therapiebereich: Salvage-Behandlung und Erhaltung der sekundären ZNS-Beteiligung von B-Zell-NHL Primärer Wirkstoff: Selinexor Zusätzliche Wirkstoffe (falls zutreffend): Ifosfamid, Carboplatin, Etoposid, Dexamethason

3. Phase I In der Phase-1-Studie müssen Patienten einen Therapiezyklus (3 Wochen) mit einer bestimmten Dosisstufe abschließen, bevor sie eine Eskalation auf die nächste Stufe in Betracht ziehen. Eine Eskalation ist zulässig, wenn die ersten drei Patienten bei einer Dosisstufe während des ersten Zyklus keine dosislimitierenden Toxizitäten (DLTs) zeigen. Wenn bei einem Patienten DLTs bei einer Selinexor-Dosis auftreten, werden drei weitere Patienten zu dieser Dosis hinzugefügt. Eine Eskalation auf die nächste Selinexor-Dosisstufe erfolgt, wenn nur bei einem von sechs Patienten DLTs auftreten. Wenn jedoch bei zwei von sechs Patienten DLTs auftreten, wird die vorherige Dosisstufe als maximal tolerierte Dosis (MTD) festgelegt. Wenn bei zwei der ersten drei Patienten DLTs auftreten, gilt die vorherige Dosis als MTD, nachdem bis zu sechs Patienten mit dieser Dosis behandelt wurden, wobei bei nicht mehr als zwei Patienten DLTs auftreten. Wenn bei keinem oder nur einem der ersten drei Patienten bzw. bei einem von sechs Patienten bei einer Selinexor-Dosis DLTs auftreten, wird die Dosis erhöht. Wenn die Dosis von 60 mg/Dosis Selinexor weiter erhöht werden soll, gelten 60 mg/Dosis (DL 2) als MTD und diese Dosis wird in der nachfolgenden Phase-2-Studie verwendet.

   Phase 1 Teil der Studie:

   Die Behandlung wird alle drei Wochen wiederholt. - Selinexor: DL1 (40 mg)/DL2 (60 mg)/DL3 (80 mg) p.o., Tag 3, 5, 7 - Ifosfamid 1500 mg/m(2), Infusion über 2 Stunden an den Tagen 1-3 - Carboplatin (5 AUC) an Tag 1

   - Etoposid 100 mg/m(2) an den Tagen 1–3

   - Dexamethasom 40 mg p.o. oder i.v. an den Tagen 1–4

4. Phase-2-Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem DLBCL oder FL mit Beteiligung des ZNS können für die Aufnahme in Betracht gezogen werden. Diejenigen, die für eine Transplantation in Frage kommen, können sich nach mindestens zwei Zyklen der Studienbehandlung einer ASCT unterziehen. Patienten, die für eine ASCT nicht in Frage kommen, können bis zu sechs Zyklen der Studienbehandlung verabreicht werden. Darüber hinaus kann die Selinexor-Erhaltungstherapie unabhängig von der ASCT-Berechtigung verabreicht werden, sofern nach Abschluss der Selinexor-ICED-Therapie kein Fortschreiten der Erkrankung eintritt.

   Phase 2 Teil der Studie:

   Die Behandlung wird alle drei Wochen wiederholt. - Selinexor: MTD (bestimmt durch Phase-1-Teil der Studie) PO, Tag 3, 5, 7

   - Ifosfamid 1500 mg/m(2), infundiert über 2 Stunden an den Tagen 1–3

   • Carboplatin (5 AUC) am Tag 1
   • Etoposid 100 mg/m(2) an den Tagen 1–3
   • Dexamethasom 40 mg p.o. oder i.v. an den Tagen 1–4

6) Studienendpunkte

Primärer Endpunkt:

Phase-1-Teil der Studie: Bestimmung der maximal verträglichen Dosis (MTD) und der empfohlenen Phase-2-Dosisstufe (RDL) von Selinexor in Kombination mit Ifosfamid, Carboplatin, Etoposid und Dexamethason. Phase-2-Teil der Studie: Objektive Ansprechrate – vollständig und teilweise Antwort

Sekundäre Endpunkte:

Phase-1-Teil der Studie: Anzahl der Teilnehmer mit dosislimitierenden Toxizitäten. Phase-2-Teil der Studie: Ansprechdauer, progressionsfreies Überleben, Gesamtüberleben und Sicherheit

7) Statistische Analyse Phase 1 Teil der Studie: Für Phase 1 werden bis zu 12 Patienten für 3 Selinexor-Stufen (3 Patienten auf jeder Stufe, ein Zyklus) auf der Grundlage eines 3+3-Dosis-Eskalationsdesigns rekrutiert. Ziel dieser Phase-1-Studie ist es, die Sicherheit und unerwünschte Ereignisse zu bewerten und eine minimale Wirksamkeit für die nächste klinische Phase-2-Studie aufzuzeigen. Daher wurde die Stichprobengröße nicht auf der Grundlage der statistischen Aussagekraft bestimmt.

Phase-2-Teil der Studie: Der primäre Endpunkt der Phase-2-Studie ist die objektive Ansprechrate (ORR), bestehend aus vollständigem und teilweisem Ansprechen am Ende der Behandlung. Obwohl nur begrenzte Daten zur ORR bei rezidiviertem oder refraktärem sekundärem ZNS mit B-Zell-NHL vorliegen, lagen die geschätzten ORR-Raten für diese Patienten bei etwa 20 %. Daher sieht die Berechnung der Stichprobengröße für diese Studie wie folgt aus. P1 beträgt 40 % (wobei 40 % der Ansprechanteil ist, bei dem die Behandlungen weitere Untersuchungen erfordern) und P0 20 % (20 % sind die übliche Ansprechwahrscheinlichkeit bei Anwendung einer konventionellen Therapie). Gemäß dem Minimax-Design von Simon haben wir eine Stichprobengröße von 33 (a = 0,05, b = 0,80) erhalten. Wenn die ORR ≤ 4/18 ist, wird die Studie abgebrochen. Wenn die ORR > 4/18 ist, würde die Rekrutierung von Probanden bis zur Zahl 33 fortgesetzt. Unter Berücksichtigung einer Abbrecherquote von 10 % werden insgesamt 37 Patienten rekrutiert.